诺和诺德司美格鲁肽重塑食品透析业

硅谷101

历经四十载研发的GLP-1受体激动剂在掀起减肥狂潮并推动诺和诺德市值超越丹麦GDP的同时，也因抑食减重效应引发了全球食品巨头股价震荡、医疗透析需求缩减及药物滥用与反弹风险。

AI-assisted summary of 为马斯克减重30磅的“司美格鲁肽”：毒蜥蜴，琵琶鱼，41年和数十亿美元｜生物科技特辑（1） — original source. Check the original for full context.

Source published: 2023-11-17

Detailed notes

## Background 本视频由 Bilibili 科技频道“硅谷101”于 2023 年 11 月 17 日发布。视频围绕丹麦制药巨头诺和诺德旗下的 GLP-1 类降糖与减肥药物“司美格鲁肽”展开，结合视频简介，深度讲述了该药物背后的研发历史、与琵琶鱼和毒蜥蜴的渊源、富可敌国的商业影响及其不可忽视的副作用。

## TL;DR 视频讲述了 GLP-1 类神药司美格鲁肽从实验室研究走向商业巅峰的 40 年漫长历程。从科学家利用深海琵琶鱼提纯细胞、吉拉毒蜥毒液启发长效化突破，到诺和诺德攻克半衰期难题打造出司美格鲁肽，这款药物不仅颠覆了糖尿病与减肥市场，甚至冲击了食品和医疗透析行业。然而，面对其席卷全球的商业奇迹，视频也严谨地提示了停药反弹、胃肠不适、严重滥用等副作用与潜在风险。

## Atmosphere & style 全片呈现出一种硬核严谨又不失传奇色彩的科技叙事风格。讲述者以冷静客观且兼具洞察力的语气，将宏大的商业奇迹与微观的生物科学融为一体，从深海奇特生物的发现一路铺陈至华尔街的股市震荡。整段叙述在对科学突破与商业巨浪的惊叹之中，始终穿插着对药物滥用与生理风险的理性审视，给观众带来一种既震撼又沉静的思辨体验。

## Key takeaways - [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 美股食品与饮料巨头股价因沃尔玛警示新兴减肥药削弱消费者食品购买需求而单日蒸发逾百亿美元。 - [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 埃隆·马斯克公开推荐诺和诺德的 Wegovy 减重，推动司美格鲁肽系列药物风靡全球。 - [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 诺和诺德凭 Ozempic、Rybelsus 和 Wegovy 三款司美格鲁肽产品市值突破 4000 亿美元，超越丹麦 2022 年 GDP。 - [03:45](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=225s) GLP-1 激素具备促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延迟胃排空及抑制中枢神经食欲四大生理功能。 - [03:45](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=225s) 哈布纳教授借由胰腺仅分泌胰高血糖素的深海琵琶鱼，成功分离出人类天然 GLP-1 序列。 - [03:45](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=225s) 天然 GLP-1 极易被代谢（皮下半衰期仅 1.5 小时），直接临床应用面临严峻挑战。 - [07:23](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=443s) 科学家从吉拉毒蜥毒液中提取 Exendin-4，并以此研发出首款商品化 GLP-1 药物艾塞那肽。 - [07:23](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=443s) 诺和诺德通过侧链修饰，将司美格鲁肽的半衰期延长至 75 小时，实现长效 Weekly（每周一次）给药。 - [11:15](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=675s) 司美格鲁肽因显著的延缓胃排空和中枢食欲抑制“副作用”，被商业化开发为减肥专用药 Wegovy。 - [11:15](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=675s) 司美格鲁肽在延缓二型糖尿病患者肾衰竭试验中疗效显著而提前终止临床，导致透析设备巨头股价大跌。 - [15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=900s) 司美格鲁肽存在恶心呕吐、肠梗阻风险及甲状腺癌黑框警告，且停药后食欲恢复会导致体重反弹。 - [15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=900s) 非肥胖人群的跟风使用与滥用导致降糖药 Ozempic 严重缺货，威胁正规糖尿病患者的正常用药。 - [15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=900s) 礼来研发的双重受体激动剂替尔泊肽（Zepbound）获批上市，成为司美格鲁肽的主要竞争对手。

## Detailed walkthrough ### [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 巨头跌倒与大佬带货：GLP-1 减肥神药的爆发

2023年10月5日，美国两大饮料巨头可口可乐与百事可乐股价分别大跌 4.83% 和 5.22%，单日市值分别蒸发 115 亿美元与 121.3 亿美元。这场巨震的导火索是美国超市巨头沃尔玛高管发布的一则警告：正在服用新兴减肥药的消费者，食品购买需求明显下降，这可能对美国食品业带来颠覆性变革。

这款风靡全球的药物就是丹麦制药巨头诺和诺德（Novo Nordisk）旗下的**司美格鲁肽**（Semaglutide）——一种人工合成的 GLP-1 类激素。而这款药最知名的“带货人”莫过于特斯拉创始人埃隆·马斯克（Elon Musk）。2022年10月，有网友在 Twitter 上询问马斯克瘦身 30 磅（约 13.6 公斤）的秘诀，马斯克直接回答靠的是“断食”以及诺和诺德的减肥药 **Wegovy**。

诺和诺德基于司美格鲁肽打造了三款“神药”： * **Ozempic**（注射用降糖药，商品名：诺和泰） * **Rybelsus**（口服降糖药） * **Wegovy**（注射用减重药）

借由这三款药物，诺和诺德一年内股价涨幅超过 70%，市值突破 4000 亿美元，一举超越奢侈品巨头 LVMH，登顶欧洲市值最高企业。令人惊叹的是，整个丹麦 2022 年的 GDP 也不到 4000 亿美元，堪称“富可敌国”。然而，这款源于对糖尿病研究的药物，其研发历程却长达 40 多年，甚至与琵琶鱼（鮟鱇鱼）和毒蜥蜴有着千丝万缕的联系。

- **全球肥胖现状**：世界卫生组织（WHO）数据显示，全球有 19 亿成年人超重，其中超过 6.5 亿人处于肥胖状态（占全球成年人口 13%）。 - **部分国家情况**：美国有超过 40% 的成年人患有肥胖症；德国则有 46.6% 的女性和 60.5% 的男性受超重困扰。

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[03:45](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=225s) 丑陋的深海琵琶鱼：GLP-1 的早期曙光

虽然司美格鲁肽如今以“减肥神药”闻名，但其最初的研发方向并非减肥，而是庞大的糖尿病市场（全球约 4.22 亿糖尿病患者，每年约 150 万人死于该病）。人体内的 GLP-1（Glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）是由肠道 L 细胞分泌的肽类激素，具有四大关键生理作用： 1. 促进胰脏胰岛 $\beta$ 细胞分泌胰岛素（降低血糖）； 2. 抑制胰脏胰岛 $\alpha$ 细胞分泌胰高血糖素（降低血糖）； 3. 抑制胃动力，延迟胃排空； 4. 通过中枢神经系统抑制食欲。

在 1980 年代，科学家们最初只聚焦于前两点。然而研究难点在于，人类及哺乳动物体内的胰岛 $\alpha$ 细胞和 $\beta$ 细胞是混杂长在一起的，极难提纯。哈佛大学医学院的乔·哈布纳教授（Dr. Joe Habener）另辟蹊径，挑选了一种生活在深海（最深可达 3600 米）的奇异生物——**琵琶鱼**（Anglerfish）。

琵琶鱼外形丑陋，但其胰腺结构非常特殊，几乎全部由胰岛 $\alpha$ 细胞构成，只分泌胰高血糖素。1982 至 1983 年间，Habener 教授在琵琶鱼的胰高血糖素前体中成功分离并命名了两种肽：**GLP-1** 和 **GLP-2**，拉开了 GLP-1 研究的序幕。

- **天然 GLP-1 的致命缺陷**：半衰期极短。静脉注射半衰期仅约 1.5 分钟，皮下注射也不过 1.5 小时。若直接用于人体，患者必须每隔几个小时注射一次，极具商业与临床局限。

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[07:23](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=443s) 毒蜥蜴的启发与长效化拉锯战

由于 GLP-1 在不同物种间氨基酸序列高度保守，科学家开始从其他动物身上寻找突破口。1990 年代初，纽约退伍军人医院的胃肠病科医生让-皮埃尔·罗特曼（Dr. John-Pierre Raufman）注意到，原产于美国西南部的有毒蜥蜴——**吉拉毒蜥**（Gila Monster），其毒液会导致实验动物的胰腺肿大。

1992 年，Raufman 医生与内分泌学家约翰·恩格博士（Dr. John Eng）从吉拉毒蜥的毒液中提取出一种新型肽，命名为 **Exendin-4**（毒蜥外泌肽）。Exendin-4 展现出了让人惊喜的特性： * 它能像 GLP-1 一样刺激胰岛素分泌； * 它的代谢速度远慢于天然 GLP-1，静脉注射半衰期达 26 分钟，皮下注射半衰期可达 2 至 3 小时。

两位科学家随后申请了专利，并授权给礼来（Eli Lilly）与 Amylin 公司。1996 年，两家公司联合开发出全球首款 GLP-1 受体激动剂——**艾塞那肽**（Exenatide）。艾塞那肽实际作用时间约 8 小时，患者每天只需打两针，GLP-1 药物由此具备了实际商业价值。但 2.4 小时的半衰期依旧不够完美，如何进一步延长半衰期成为行业攻坚核心。

作为胰岛素时代的传统巨头，丹麦诺和诺德（与礼来、赛诺菲长期三分天下）从 1998 年起全面发力，通过给 GLP-1 类似物修饰各种侧链基团来观察其半衰期变化： * **2009 年（利拉鲁肽 Liraglutide）**：第一代产品问世，半衰期延长至 13 小时，实现患者每天仅需早晚各打一针。 * **2012 年（司美格鲁肽 Semaglutide）**：诺和诺德副总裁贾斯珀·劳（Jasper Lau）带领团队开发出一种侧链更长、首尾均带有保护性基团的 31 个氨基酸多肽。其皮下注射半衰期飙升至 **75 小时**（静脉注射 55 小时），实现了**每周只需注射一次**的重大飞跃。 * **2017 年 12 月**：FDA 咨询委员会以 16:1 的压倒性投票批准司美格鲁肽作为二型糖尿病药物上市，商品名为 **Ozempic**。

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[11:15](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=675s) 从降糖到减肥：“副作用”引发的市值奇迹

司美格鲁肽上市后，诺和诺德不仅在糖尿病市场抢占了巨大份额，还意外解锁了其更具爆发力的“副作用”——**减重**。

正如前文悬念揭晓，GLP-1 能够显著延迟胃排空，让胃部持续保持饱腹感，同时通过中枢神经系统直接抑制食欲。在临床试验中，研究人员观察到使用 Ozempic 的患者体重出现明显下降。敏锐地捕捉到这片几千亿美元级别的庞大蓝海后，诺和诺德火速研发出专门针对减肥的剂量版本。

* **2021 年**：Wegovy 获 FDA 批准在美国作为减肥药上市，每周注射一次。在马斯克等名人的“带货”效应下，火爆全球。 * **2019 年 9 月**：口服版司美格鲁肽 **Rybelsus** 获 FDA 批准上市，用于糖尿病降糖。

司美格鲁肽不仅席卷了减重与降糖界，其临床潜力甚至延伸到了更广阔的领域： * **2023 年 10 月**：诺和诺德宣布，由于司美格鲁肽在延缓二型糖尿病患者肾衰竭方面的效果极为显著，已提前达到预设疗效标准，决定**提前终止临床试验**。 * **行业震荡**：该消息公布后，相关透析服务及医疗设备巨头股价暴跌——美国百特（Baxter）大跌 12%，DaVita 大跌近 17%，德国费森尤斯（Fresenius）大跌 17.6%。

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[15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=900s) 警告、乱象与行业竞争：药无完药

尽管司美格鲁肽风光无限，但在视频结尾，必须强调“是药三分毒”。FDA 批准的 Wegovy 是严格的处方药，绝非无副作用的万能神药。

**常见的副作用与风险：** 1. **生理不适**：普遍存在恶心、呕吐、腹泻，且可能增加肠梗阻和胰腺炎风险。 2. **心理影响**：部分使用者可能出现抑郁、焦虑或双相情感障碍等情绪波动。 3. **甲状腺风险**：在美国药品的说明书上带有**黑框警告**（Black Box Warning），提示有甲状腺癌家族史的患者禁用（不过 2023 年 11 月月中，欧洲药品管理局 EMA 评估认为尚无确凿证据证明其与甲状腺癌有直接因果关系）。 4. **停药反弹**：药物原理主要是抑制食欲和减缓胃肠蠕动，一旦停药，中枢神经抑制消失，食欲与吸收恢复后体重会迅速反弹。 5. **药物滥用问题**：官方推荐适用人群为 BMI $\ge 30$ 的肥胖人群，或 BMI $\ge 27$ 且伴有体重相关并发症的超重人群。但现实中，大量 BMI 正常的爱美人士通过各种渠道跟风买药，造成严重超适应症滥用。

此外，市场供需失衡还引发了非法替代乱象。由于 Wegovy 供不应求（如在中国尚未获批减重适应症），大量求美者购买降糖用的 Ozempic（诺和泰）来减肥，直接导致正规糖尿病患者陷入断药缺货的困境。诺和诺德医疗事务执行董事杰森·布伦特（Jason Brent）曾在采访中警示：**Wegovy 和 Ozempic 绝不能混用**，二者的剂量设定与递增逻辑完全不同。

即使面临副作用与滥用争议，司美格鲁肽依旧展现出惊人的商业吸金能力： * **2023年 Q3 财报数据**：诺和诺德营收与利润创历史新高。GLP-1 糖尿病领域销售额增长 45%，肥胖症领域暴涨 167%。其中 Ozempic 前三季度销售额达 656.53 亿丹麦克朗（同比增长 53%），Wegovy 销售额达 217.29 亿丹麦克朗（同比增长 481%）。 * **竞品环伺**：2023 年 11 月 8 日，礼来（Eli Lilly）旗下的双重受体激动剂 **Zepbound**（替尔泊肽 Tirzepatide）获得 FDA 批准用于减肥；辉瑞、勃林格殷格翰，以及国内的华东医药、信达生物、恒瑞医药、爱美客等企业也在加速布局 GLP-1 赛道。

从 1980 年代深海琵琶鱼的发现，到毒蜥蜴毒液的启发，再到诺和诺德耗费 14 年、数十亿美元将仅仅 31 个氨基酸的分子打造成改变世界的超级药物，GLP-1 的故事充满了科学的曲折与偶然。如今，随着 AI 浪潮的到来，AI 制药技术或许能大幅缩短下一个“司美格鲁肽”的诞生周期。

## Notable quotes > [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 因为那些正在使用新兴减肥药的消费者，在食品上的购买力正在明显下降。 — 沃尔玛高管

> [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=0s) 断食和 Wegovy。 — 埃隆·马斯克

> [15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt?t=900s) Wegovy 和 Ozempic 绝不能混用。 — 杰森·布伦特

## Mentioned 司美格鲁肽, Semaglutide, GLP-1, 诺和诺德, Novo Nordisk, 埃隆·马斯克, Elon Musk, 可口可乐, 百事可乐, 沃尔玛, Wegovy, Ozempic, 诺和泰, Rybelsus, LVMH, 世界卫生组织, WHO, 乔·哈布纳, Dr. Joe Habener, 哈佛大学医学院, 琵琶鱼, 让-皮埃尔·罗特曼, Dr. John-Pierre Raufman, 纽约退伍军人医院, 吉拉毒蜥, 约翰·恩格, Dr. John Eng, Exendin-4, 礼来, Eli Lilly, Amylin, 艾塞那肽, Exenatide, 赛诺菲, 利拉鲁肽, Liraglutide, 贾斯珀·劳, Jasper Lau, FDA, 百特, Baxter, DaVita, 费森尤斯, Fresenius, 欧洲药品管理局, EMA, 杰森·布伦特, Jason Brent, 替尔泊肽, Tirzepatide, Zepbound, 辉瑞, 勃林格殷格翰, 华东医药, 信达生物, 恒瑞医药, 爱美客

## 弹幕氛围 (Danmaku mood) — 476 条观众情绪整体呈现出高度好奇、热烈讨论与理性争议交织的氛围。观众对减肥药（司美格鲁肽等）的实际效果、原理和副作用展开了大量亲身经验的分享与控辩，同时对视频中出场的鮟鱇鱼等视觉元素进行了轻松的调侃与玩梗。在探讨科技研发与药物利弊时，观众表现出客观审视与辩证思考的态度。

**整体情绪**：😊 正面 35% · 😐 中性 45% · 😞 负面 20%

**热议点** - **使用者现身说法与减肥效果讨论** —— “这个药确实好使，我三个月减了20多斤” - **针对靠药减肥与运动节食的观点博弈** —— “我能靠少吃多运动减肥，为什么要吃药？” - **对药物副作用、停药反弹与安全性的担忧** —— “抑郁肠胃反应对动物有甲状腺致癌机制” - **对视频中鮟鱇鱼/灯笼鱼外貌的吐槽与玩梗** —— “笑死，丑得像动画片里的反派” - **观众在弹幕区报自己的 BMI 数据进行互动** —— “刚好24。。。” - **对药企研发能力、药物作用机制及类似药物（如伟哥）的联想** —— “伟哥当初也是治疗心脏病”

**代表弹幕** > 这个药确实好使，我三个月减了20多斤

> 说运动减肥的那个纯没长脑子，那你穷也是没努力呗，谁不知道运动减肥，坚持不下来啊

> 伟哥：这剧本咋这么熟

> 笑死，丑得像动画片里的反派

> 鮟鱇鱼很好吃啊

> 是药三分毒，但肥胖是十分毒

> 和二甲双胍绝配，一个抑制胃排空，一个刺激胃肠道引起腹泻，两个合用，副作用互相抵消。

> 我的是22，但是有脂肪肝，不知道适不适合用呢

> 长达20年的研发试验审批周期...不得不说这个西方药企是真的牛逼该赚这个钱

[Source](https://www.bilibili.com/video/BV1rC4y1j7kt)

中文简报

诺和诺德司美格鲁肽重塑食品与透析行业历经四十载研发的GLP-1受体激动剂在掀起减肥狂潮并推动诺和诺德市值超越丹麦GDP的同时，也因抑食减重效应引发了全球食品巨头股价震荡、医疗透析需求缩减及药物滥用与反弹风险。视频讲述了GLP-1类药物司美格鲁肽从实验室研究走向商业巅峰的40年漫长历程。从科学家利用深海琵琶鱼提纯细胞、吉拉毒蜥毒液启发长效化突破，到诺和诺德攻克半衰期难题打造出司美格鲁肽，这款药物不仅颠覆了糖尿病与减肥市场，甚至冲击了食品和医疗透析行业。然而，面对其席卷全球的商业奇迹，视频也严谨地提示了停药反弹、胃肠不适、严重滥用等副作用与潜在风险。美股食品与饮料巨头股价因沃尔玛警示新兴减肥药削弱消费者食品购买需求而单日蒸发逾百亿美元。 (0:00) 埃隆·马斯克公开推荐诺和诺德的Wegovy减重，推动司美格鲁肽系列药物风靡全球。 (0:00) 诺和诺德凭Ozempic、Rybelsus和Wegovy三款司美格鲁肽产品市值突破4000亿美元，超越丹麦2022年GDP。 (0:00) GLP-1激素具备促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延迟胃排空及抑制中枢神经食欲四大生理功能。 (3:45) 哈布纳教授借由胰腺仅分泌胰高血糖素的深海琵琶鱼，成功分离出人类天然GLP-1序列。 (3:45)

Reading summary

源于琵琶鱼与吉拉毒蜥基础研究的GLP-1类药物司美格鲁肽，凭借显著的降糖与减重效果催生了诺和诺德的千亿市值奇迹，但其伴随的生理风险、药物滥用以及行业竞争也逐渐显现。名人效应与跨界冲击下的商业神话 (0:00) 诺和诺德基于人工合成的GLP-1类似物司美格鲁肽，推出了注射降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus及注射减重药Wegovy。在埃隆·马斯克公开表示使用Wegovy减重30磅后，该药迅速引爆全球市场。2023年诺和诺德市值突破4000亿美元，一度超越LVMH成为欧洲市值最高公司，且超过丹麦2022年全年GDP。2023年第三季度财报显示，其GLP-1糖尿病业务销售额增长45%，肥胖症业务激增167%，其中Wegovy前三季度销售额达217.29亿丹麦克朗，同比增长481%。从深海鱼到毒蜥蜴的40年研发突破 (3:45) 人体天然GLP-1虽能促胰岛素分泌、抑胰高血糖素、延迟胃排空并抑制食欲，但其半衰期极短（静脉仅约1.5分钟），难以直接成药。1982至1983年，哈佛大学乔·哈布纳利用几乎纯由胰岛α细胞组成的深海琵琶鱼胰腺，首次分离出GLP-1。1990年代初，研究人员从吉拉毒蜥毒液中提取出半衰期更长的Exendin-4，礼来与Amylin据此开发出首款需每日注射两针的GLP-1药物艾塞那肽。分子修饰实现长效化与适应症拓展 (7:23) 为突破频繁注射的局限，诺和诺德展开了长达十余年的侧链修饰攻坚。2009年推出的利拉鲁肽将半衰期提升至13小时；2012年贾斯珀·劳团队开发的司美格鲁肽，通过更长侧链与保护基团修饰，将皮下注射半衰期延长至75小时，实现了每周仅需注射一次的突破，并在2017年获FDA批准用于降糖。临床中观察到的食欲抑制与饱腹感效应，促使诺和诺德于2021年推出减重版Wegovy。2023年10月，因延缓糖尿病患者肾衰竭效果显著，司美格鲁肽的一项试验甚至提前终止，导致百特、DaVita等透析巨头股价应声大跌。副作用风险、药物滥用与竞品围剿 (15:00) 司美格鲁肽作为处方药存在不可忽视的风险，常见副作用包括恶心、腹泻，并可能增加胰腺炎与肠梗阻风险，同时附带甲状腺癌黑框警告，停药后体重也易反弹。由于Wegovy供不应求，大量未达到肥胖标准的爱美人士跨适应症抢购Ozempic，不仅挤占了糖尿病患者的用药资源，还忽视了诺和诺德医疗高管关于两药剂量不同不可混用的警示。此外，竞争对手正加速追赶，礼来的双重受体激动剂Zepbound已于2023年11月获批减重，辉瑞及多家中国本土药企亦在加紧布局该赛道。司美格鲁肽展示了基础生物学向重磅药物转化的漫长历程，但其长期安全性、停药反弹机制以及健康人群超适应症滥用等问题，仍待行业与监管方持续应对。

Source quotes

[0:00] 沃尔玛高管: 因为那些正在使用新兴减肥药的消费者，在食品上的购买力正在明显下降。 [0:00] 埃隆·马斯克: 断食和 Wegovy。 [15:00] 杰森·布伦特: Wegovy 和 Ozempic 绝不能混用。

Original transcript

[0:00] 美国时间10月5号两大饮料巨头可口可乐和百事分别大跌4.83%和5.22%市值在一个交易日之内蒸发了115亿美元和121.3亿美元而这一切都是因为一款减肥药叫Weigofi成分是人工合成激素斯美哥鲁泰在这一天美国超市巨头沃尔玛高管发出警告称正在服用此类减肥药的消费者的购物需求有所降低这可能引起美国食品也发生巨大的变革那么最有影响力的带货人之一就是科技大佬特斯拉的创始人埃王马斯克了在2022年的10月在美国社交媒体推特上有网友就问马斯克最近减肥的秘诀是什么马斯克回答说断食以及胃口味之后更表示自己已经成功的减了30磅大麦制药公司诺和诺德利用斯美格鲁台研发出的三款药分别是糖尿病药物的Ozampic口服酱糖药Bribosis还有减肥要VGovie大傻四方一年股价涨幅超过了70%市值超过了奢侈品巨头LVMH达到4000亿美元成为了欧洲市值最高的公司而要知道诺和诺德是一家丹麦的摇器而整个丹麦2022年的GDP也不到4000亿美元那么富可低波大概说的就是这种情况了那么问题来了这款减肥神药到底是什么来头诺和诺德的市值为什么又能够超过4000亿美元还是怎么被研发出来的与毒吸溢还有皮霸鱼有什么样的关系等会这期视频我们就来聊聊这款目前风靡全球的药物研发的过程大家也记得关注我们硅谷101的账号从这里驶向未来那我们现在就开始吧肥胖问题正困扰着被高热量食品所服录的欧美人群那么根据世界卫生组织的数据全球有19亿成年人超重其中超过6.5亿人肥胖肥胖人群占全球成年人口的13%而在有些国家肥胖问题呢更加的严重比如说美国超过四成的成年人呢有肥胖的问题那么德国有46.6%的女性还有60.5%的男性受到超重的影响而对于全球范围内的女性来说啊即使在数据上没有超重也会呢因为身材焦虑产生减肥的需求所以呢减肥药可能是全世界最有市场空间的药物之一了。但是斯美格鲁泰最开始的研发并不是直接奔着减肥市场去的,而是另外一个大市场,糖尿病市场。但是科学家们在研究的时候发现,还有一驴多吃这么好的事情,整个研发的过程也是非常的有意思。我们就先来看看斯美格鲁泰是怎么被研发出来的。那么斯梅格鲁泰呢是诺和诺德研发出来的模仿人体的GLP-1激素GLP-1的英文全称呢是Blukegol-like peptide-1翻译过来是胰膏血糖素样泰-1这个名字还是太复杂了我们还是继续称之为GLP-1那么GLP-1呢是由人体肠道内L细胞产生的泰累激素它的主要生理作用来有四点那么第一呢是促进胰脏胰岛β细胞的胰岛素分泌那么第二点呢是抑制胰脏胰道α细胞的胰膏血糖素分泌还有第三点和第四点我们这里先卖个关子这个关子非常重要我们之后详细来说那么最开始科学家们关注到的就是它作用的前两点就是在想说能不能通过控制GLP1来控制胰道素的分泌来治疗糖尿病那我们都知道糖尿病是个巨大的市场目前全球大约有422亿人患有糖尿病每年有150万人死亡直接归因于糖尿病所以在糖尿病上面的治疗方向和药物研发一直都是各大药器关注的重点但是说实话人类对自身激素的认知是非常浅层并且研究过程非常的漫长那么此前胰岛素的发现研发和治药尚且是经过了近百年的时间同样的GLP1的发现和类似激素的这个研发呢也是经历着各种的偶然性和挑战那么这还要从两个奇怪的动物身上说起这就是琵琶鱼和毒蜥蜴那让我们把时间拉回到巴黎年代那是科学家们在研究人类身体中的胰岛α细胞还有胰岛β细胞那么胰岛α细胞负责分泌胰高血糖素可以提高血糖那么β细胞呢是负责分泌胰岛素降低血糖但是研究的难点在于人和其他哺乳动物体内的胰岛Alpha还有白道细胞是长在一起的如果只想研究其中一种的话就要提纯就会非常的麻烦所以当时哈佛大学医学院的Joe Habner教授就选择了一种特殊的生物来研究叫皮靶鱼Angular fish那大家做好心理准备我们要给大家看一下皮靶鱼的照片这五种长这样 [5:00] 那确实丑了点但是也不怪它因为很多枇杷鱼呢生活在深海区域最深可以达到水下3600米那么在那么深的深海海域反正他们平时也看不见彼此可能就随便长长了并且因为是深海物种人类科学家们到近年才能够对它们进行捕捉和研究那枇杷鱼呢有一点重要并且神奇的特征就是这种动物的一线呢几乎全部由移到α细胞构成几乎呢只分泌移高血糖素于是呢Joe Harbner教授就在皮白鱼的胰高血糖素潜体中找到含有的两种态分别呢命名为GLP1和GLP2并且在1982年和83年分别发表了相应的论文那么之后呢业界对GLP1的研发呢才有了快速的进展那前面我们已经提到过这后科学家们发现的GLP1上的四个主要特征中的前两项是控制胰岛α和β细胞那么接下来的商业逻辑就非常清楚了既然GLP1可以增加胰岛素分泌让胰岛素可以降低我们身体里面的血糖那么能不能再继续研发研发想办法做成一种药呢那么当时啊GLP万类激素最大的问题就是它的代谢速度太快了那我们把代谢到初始浓度一半的时间叫做半摔期那么在自然状态下GLP1类激素的半摔期非常的短那么静脉注射只有一点五分钟皮下注射呢也不超过一个半小时虽然这符合人类自身分泌激素的正常运行逻辑但是作为药物使用的GLP1类激素必须延长被分解的时间否则会出现什么情况呢患者呢将不得不每隔几个小时啊就要扎一针非常的麻烦所以医药公司接下来要做的就是想方设法的去延长GLP1的半率期但是这个过程啊非常的漫长也就几十年的时间还有几十亿美元而已吧那么在皮白鱼之后呢人们在随后的研究中就发现啊GLP1在不同的物种当中呢氨基酸序列高度保守也就是说无论是人类猴子还是鱼体内的GLP1呢都差不多如果人类的GLP1不好研究的话那么也可以去研究研究其他动物的GLP1那么时间到了90年代初期纽约退伍军人医院的肠胃病科的John Pierre Rothman医生就发现一种原产于美国西南部的大型有毒蜥蜴吉拉英文名叫Gilomaster可以分泌一种让实验动物一线肿大的毒液于是Rothman医生和另外一位耐分泌学家John Anch博士就开始研究这种毒吸液并且是在1992年从毒液中提取出了两种成分那么其中一种和GLP-1的性质很像Rothman和Anch医生将其命名为Accident-4那么Accident的意思就是毒吸外泌态并且他们在这种模型当中是验证了Accident-4能够自己一档素的分泌然而更加让人惊喜的是Accident4在体内代谢的速度比GLP1要慢得多那么GLP1的半衰期我们刚才说到静脉注射只有1.5分钟那皮下注射呢也不超过一个半小时而Accident4的静脉注射半衰期呢达到了26分钟皮下注射半衰期达到了2到3个小时之后呢Ruffman和Anch医生啊就把这个技术给申请了专利追降给了美国的Emily和Li来公司那么在1996年的时候两家公司呢是联合开发了糖尿病药物埃塞纳泰那么这是世界上第一种GLP1类药物出世埃塞纳泰实际作用时间约为8个小时也就是说只需要一天打两针那么至此呢GLP1类药物呢有了实际的商业营养价值然而虽然埃塞纳泰有效时间足够长半摔期呢也比天然的GLP1要长了不少但是埃塞纳泰的半摔期也只有2.4个小时还是不够好因此呢调查们又开始继续的研发能不能延长半衰期就成了GLP1类药物能不能走的更远的关键因素了这个时候诺和诺德登场了诺和诺德呢是丹麦公司之前呢也是以一道素起家的几十年来和刚才我们提到的李莱还有法国治疗企业赛诺菲在全球一道素市场中逐渐形成了三分偏下的格局糖尿病治疗是一个巨大的市场也是竞争极端激烈的市场吃得要更好谁推出了新的技术谁就能够进一步的去瓜分市场蛋糕那就像我们刚才说到里莱公司在1996年推出GLP1类调物I-Sign那台之际从1998年开始诺和诺德不断的给GLP1类似物的装上各种集团进行修饰来观察修饰之后的蛋白半摔期的变化2009年诺赫诺德开发出了第一代的GLP-1产品半摔期为13小时的利拉鲁钛这就意味着患者每天只需要早晚各打一针就可以有效的控制血糖那么有了成功的产品诺赫诺德在这个基础上就继续的筛选和制造半摔期更长的化合物三年之后 [10:00] 2012年诺和诺德的一名副总裁名为Jasper Lau是开发了一种比利拉鲁泰的泰连更长并且在首尾都有保护性集团的泰就是如今火爆全球的斯美格鲁泰斯美格鲁泰的泰连更长并且有保护性集团意味着被分解的更慢这也使得斯美格鲁泰的败衰期从利拉格鲁泰的13小时提高到了皮下注射之后的75小时和静脉注射后55小时那么这就意味着二型糖尿病患者每周扎一诊就可以搞定了比之前利拉鲁胎的早晚割癌一诊要方便太多太多了那么接下来呢就是漫长的第一二三期的临床试验来验诊药物的有效性和安全性然后呢利用基因工程找到最适合工业化生产的方案直到2017年12月美国食品药品监督管理局FDA咨询委员会呢以16比1的投票结果批准四美鲁鲁胎作为糖尿病药物上市取名为Ozampic然后呢诺和诺德的股价从2017年开始直线的上涨那么斯美格鲁泰的研制成功对诺和诺德太重要了那么重要性有两点首先呢基于斯美格鲁泰研发出来的Ozampic药物呢让诺和诺德在糖尿病治疗这块大蛋糕上是切了很大的一块那么大家可以看到洛赫诺德从2006年起的年收入的数据那么虽然收入在不断的增长在2015年突破了千亿丹麦克朗的规模丹麦克朗对人民币差不多一比一所以呢这已经是千亿人民币收入的一个级别了但是呢可以看到增速在之后是快速的放缓这是因为呢多款胰岛素专利陆续到期便宜的仿制要呢开始大批的上市诺和诺德在胰岛素上的营收增幅的明显的疲软那么斯美格鲁泰的研制成功对诺和诺德重要性的第二点在于这个药有一个打引号的副作用就是解重那么这就要说到我们在片子很前面的时候给大家卖的那个关子了来后期编辑同学帮我们往前倒倒那么GLP1是由人体肠道内L细胞产生的碳磊激素它的主要生理作用有四点那么第一呢是促进胰脏胰岛β细胞的胰岛素分泌那么第二点呢是抑制胰脏胰岛α细胞的胰膏血糖素分泌还有第三点和第四点我们这里先买个关子好我们现在来揭晓这个关子GLP1的生理作用第三是抑制胃动力延迟胃排空第四呢是通过中枢神经系统GLP1可以抑制食欲是不是修到了一点伤脊那么具体来说就是人类吃下去的食物呢会首先在胃里面消化然后呢排到肠道吸收GLP1的工作原理就是延迟未排控让胃里面一直有东西我们就会一直觉得自己已经饱了那么同时啊GLP1还能够降低食欲让我们吃的更少那么果然斯美格罗泰制成的糖尿病药物Othampic在使用过程中啊就被研究人员发现有减重效果诺和诺德一看正好减肥市场可比糖尿病市场大多了至少是个几千亿美元级别的市场因此诺和诺德赶紧是加班加点把斯美格鲁泰又制作成了减肥药在2021年被FDA批准在美国上市了取名为Vigovic只需要每周注射一次就帮马斯克减重30磅然后就被马斯克等大V在社交媒体上疯狂的推荐带货然后彻底的爆火那说实话我身边就有好几位朋友用Vigo V减重了几十磅的我之前大概在去年因为大家众所周知的原因在家里待的时间非常的长加上心情也不是很好工作经常被打断等等大概最后的体重到了117公斤118公斤的样子使用了这个药之后大概一年之后大概减掉了20公斤左右再之后呢就如大家看到的斯美格鲁泰风靡全球2019年9月20号美国FDA批准了用于糖尿病降糖的口服版斯美格鲁泰Ribelsys上市销量非常好据说今年也会向欧洲和美国接管机构递交新版本的申请所以目前诺和诺德靠着斯美格鲁泰开发了三款的神药分别是注射用的糖尿病降糖药Ozempic口服降糖药Ribelsys和注射用的减重药Vigovic风头是一时无量这还没完斯美格鲁泰目前又有了其他惊喜的发现2023年10月份的时候诺和诺德宣布斯美格鲁泰的功效在延缓糖尿病患者肾衰竭方面效果非常的好提前的达到了设定的疗效标准所以提前的停止临床试验这项消息公布之后提供肾息服务的相关企业比如说美国医疗用品公司白特是大跌了12%美国医疗保险提供商DAVIDA大跌将近17%德国医疗技术公司费森尤斯大跌17.6% [15:00] 等等等等,就意味着在糖尿病治疗市场,减肥药市场以及食物消费品市场受到冲击之后,透析服务等更多细分领域也将被重塑。那当然,GLP-1类似药物的大玩家不仅有诺和诺德,就在11月8号,迪莱公司宣布美国FDA批准了旗下商品名为Zipbound的减肥药。那么这款减肥药也是基于GLP-1类似成分Teer-Botide,Teer-Zipatide。此外呢辉瑞柏林格英格汉等头部药企及呢国内的华东医药性达生物恒瑞医药艾美克等等都有GLP1类似药物的糖尿病药物和减肥药呢正在研发或者呢已经上市但是呢在视频的结尾我们必须要提出试药三分毒在美国上市的减肥处方药Begovie呢也不是完全没有副作用的to me the first few weeks was because you just throw up all the timeand you're so nauseousreally那么首先根据各方的观察还有报道4美格鲁泰的副作用包括了恶心腹泻呕吐等等也会使得肠根组和一线炎的风险增加除了身体的不适 4美格鲁泰的使用者也可能会出现抑郁焦虑双向情感障碍等等心理问题因为4美格鲁泰在动物实验中发现它有促进细胞增殖的作用这个其实也与它之前被欧洲或者FDA诟病的一个副作用就是针对于甲状腺的一个副作用其实也有相关性的就是因为它对细胞的一些异常增殖这个异常增殖虽然不是想象中那么明显如果想象中明显的话估计上市都很困难但是它依然还是受到了那些药监部门的一些质疑不过信息刚刚传来了就是11月中旬的话那个欧盟那边给的消息就是欧盟委员会就认为现在没有实锤的证据证明斯美格鲁泰与假装腺癌的发生有确切的关系虽然它有黑框警告这个是在美国的说明书上是有黑框警告的这里面他也特别指出来了有假装腺癌家族史的患者是不应该使用这个药物但还是没有真正的实锤就是说这一类药物确实与假装腺癌的发生有非常明确的关系如果有非常明确的关系那只要有甲状腺风险的一些人那他们都不能用这一粒药其次呢斯美格鲁胎的作用原理是延迟未排空抑制食欲那如果停药食欲呢会恢复体重会反弹换句话说斯美格鲁胎需要抑制吃药不能停一旦停药呢反弹就会非常的迅速它其实对于中枢神经系统呢它的一个控制你的食欲呢是有影响的同时呢它也有一定的副作用它的副作用呢也是有饱腹感啊然后胃部有一些蠕动减慢啊整个的消化系统的话你的那个整个的速度的话也会下降相当于你的吸收速度下降所以你的吸收速度下降的话呢你会使你的营养的摄入其实整体来说它就是偏少的这样的话它也能够从多个途径多个维度来减重但这个减重的话如果你保持不变那你这个药一停掉以后它的副作用没有了它对中枢神经系统的影响也没有了那你的营养摄入的话还是保持原有的话你会很快就出现反弹反弹到多少程度与时间与你的饮食习惯有关多数来说的话还会有一些效果我说的有些效果就是说还是会比以前会略轻一点但其实可能没有显著性差别也就是说整体的减重的一个计划的话在整体来看的话就依然没有效果应该是这么说那第三呢很多医药专家非常担心药物滥用的问题诺和诺德公司宣明适合使用斯美格鲁泰的患者包括身体质量指数BMI为30以及以上的患者以及呢BMI为27或者以上且患有二型糖尿病等体重相关疾病风险的患者BMI的计算方式呢大家可以自己算一下就是体重单位是公斤除以身高单位是米的平方那么正常人的BMI水平是在20到24左右稍微超重一点的普通人这部分人群呢是没有必要去服用斯美格鲁泰的那你去找医生呢大概率也不会给你看药然而呢由于如今社交媒体还有名人效应啊很多人开始跟风使用四美格鲁胎药品并且呢是没有肥胖问题超出适应症范围的人群来使用这款药物用于自身减重这其实呢也是官方不建议的其实四美格鲁胎最主要的如果是用于减重的话呢其实我们基础的要求它是要超重首先它得是超重如果有的人完全是为了使自己更轻的话呢其实四美格鲁胎的作用是很弱的它的减肥的作用啊是你的超重越重的话呢它的减肥效果越好但你如果其本身人是BMI是在正常范围内的你又希望他把自己减得更瘦的话呢其实这个难度就比较大了就是4米格鲁它本身的作用也不会让他瘦得更厉害此外呢不少人在买不到Vigovi的情况下呢用各种渠道去拿Olympic来替代用 [20:00] 减肥产品官方也是不鼓励的并且这也是违规的诺和诺德负责医疗事务的执行董事Jason Brent就在接受华尔街日报采访的时候说Vigolfi和Ozempic是不可互换的这两种药物在使用剂量和药量递增速度等方面都有区别体现也就是说虽然都是斯美格鲁泰为主要的成分但是药物剂量也不一样大家一定要听医生的建议来使用然而虽然官方的表态是这样但是市面上确实很大一部分斯美格鲁泰的药物是被减肥市场方面的需求所抢购一空的比如说在中国2021年4月份斯美格鲁泰的糖尿病药物Ozempic在中国获批上市用于二型糖尿病患者的血糖控制商品名为诺和泰在现实生活中因为用于减重减肥用途的Vigovi目前在中国没有被获批而不少人开始跟风使用斯美格鲁泰所以是使用诺和泰来进行减重使得一度有糖尿病患者反应落合态出现了缺货的现象那么这样的趋势也显示在了公司的财报当中公司在2023年11月初公布的第三财季的财报当中就显示营收和利润均是创下新高其中的GLP1糖尿病治疗领域的销售额增长45%肥胖症治疗领域中的销售额增长167%其中Ozenpick的销售额达到656.53亿丹麦克朗同比增长53%Weigovic前三季度的销售额高达了217.29亿丹麦克朗同比的增长481%但是明显的是Ozempic中的销量不少是被用于了减肥需求而在金融市场上不断创下新高的销售额和利润也让诺和诺德的股价在今年一路的飙升而斯美格鲁泰的市场潜力仍在爆发如果接下来向中国等更多的市场批准Weigovic减肥药的上市或者斯美格鲁泰的减肥口服药大面积被推广那么这意味着更大的市场份额而对于诺和诺德来说从1998年开始全力的研发到2012年研制出四美格鲁泰再到之后的十年的临床治药或P推广从这个糖尿病治疗到减肥药再到之后潜在的更多的细分领域诺和诺德呢是抓住了实际行动过快也足够的变通虽然呢自己以一道素起家但是也敏锐地嗅到了新技术的潜力敢于研发出颠覆自己的新一代技术和产品最终在这一个风口成为了暂时的赢家赚得盆满钵满但是呢在这个故事的另外一面无论是皮板鱼还是毒蜥蜴斯美格鲁泰的发现和研制过程呢也展示给我们看一款改变人类的药物它的研发有多么的曲折以及充满了偶然性和戏剧性自人类发现GLP1呢已经过去了超过40年其中啊即使斯美格鲁泰只有31个氨基酸分子依旧是花费了诺和诺得14年和数十亿美元的研发那么药物研究能否更快一些呢这轮AI浪潮来临之际也有观点认为AI制药可以大幅度加速这个过程让像斯美格鲁泰这样影响我们每个人的药物能够更快的诞生和推进研发那么关于AI制药的进展硅谷101团队已经在研究当中那准备之后出一期视频详细聊聊如果感兴趣也欢迎大家关注我们的账号那你们的点赞留言和转发呢是支持我们持续制作深度并且高质量尝试评的动力也欢迎呢大家把我们的节目推荐给你们身边感兴趣的小伙伴们那我是硅谷101的联合唱试人陈倩这期视频啊就先这样那我们下期节目再见了拜拜优优独播剧场——YoYo 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