Moderna癌症疫苗三期试验开辟一人一药新时代

Moderna癌症疫苗三期试验开辟一人一药新时代 mRNA个性化肿瘤疫苗联合PD-1抑制剂能显著延长黑色素瘤患者无复发生存期，且未来全自动化与便携设备将把成本降至公众可负担范围。 随着Moderna个体化mRNA癌症疫苗三期临床数据验证了显著延长无复发生存期（RFS），肿瘤治疗正式迎来“一人一药”的范式革命。通过将“PD-1松刹车”与“肿瘤疫苗点火精准打击”深度结合，个性化新抗原疫苗在术后切除患者中展现出巨大潜力。面对4至6周的极速生产窗口与防交叉污染要求，行业正依靠全自动化微型设备与AI预测算法打破成本与制造壁垒，推动癌症疫苗从高不可攀的极客概念迈向未来5-10年可普惠普及的商业化现实。 Moderna 个体化 mRNA 癌症疫苗三期临床取得积极结果，验证了“一人一药”肿瘤治疗路线的可行性，正推动行业从预防性疫苗向高定价的治疗性药物范式转变。 (0:00) 该疫苗通过 AI 预测筛选患者癌细胞特有的新抗原，与负责“松刹车”的 PD-1 抑制剂联合使用（点火），能够精准激活特异性 T 细胞并克服肿瘤异质性。 (15:00) “一人一药”面临 4 至 6 周极速交付的严苛考验，行业正通过微型全自动设备与一次性耗材推行“一机一人”隔离制备，有效杜绝交叉污染并推动生产大幅降本。 (25:00) 个性化肿瘤疫苗主要用于术后清除微小残留病灶（MRD）以防止复发，其起效依赖于相对健全活跃的免疫系统，过度放化疗导致免疫瘫痪后将难以发挥作用。 (35:00) 艾博生物 CEO 英博预测，未来 5 至 10 年内，凡是 PD-1 获批的癌种适应症均有望迎来 mRNA 个性化疫苗的获批，全行业终局是通过工程化降本让高价药走向普惠。 (75:00)

艾博生物CEO英博指出，Moderna个体化mRNA肿瘤疫苗三期临床的积极结果验证了“一人一药”范式的可行性，打开了远超传统预防性疫苗的市场空间。通过AI新抗原预测、微型全自动化生产以及与PD-1抑制剂的协同，mRNA肿瘤疫苗有望重塑术后防复发治疗，但其商业化普及仍需克服极端制造时限、复杂递送模拟以及工艺锁定的监管约束。 协同机制：疫苗点火与PD-1松刹车 传统化疗因无法精准区分癌细胞与正常分裂细胞而带来严重毒副反应，而个性化mRNA疫苗仅编码肿瘤特异性新抗原（Neoantigen），克服了肿瘤异质性且毒副反应极低。在Moderna与默沙东联合开展的Interpath 001三期临床试验中，mRNA疫苗联合Keytruda（K药，PD-1抑制剂）显著延长了晚期黑色素瘤术后患者的无复发生存期（RFS）。英博解释，PD-1抑制剂的作用在于解除肿瘤对免疫系统的抑制（松开刹车），而mRNA疫苗则呈递精准靶向标记（点一把火），二者结合实现1+1>2的协同杀伤。 该疗法目前明确获益的人群为手术切除后的患者，目标是彻底清除体内微小残留病灶（MRD）以防止复发。英博强调，肿瘤疫苗的应用前提是患者体内仍具备健全活跃的免疫机能；若患者免疫系统已被长期的化放疗严重摧毁，个性化肿瘤疫苗将无从发力。 4至6周极限交付与微型自动化降本 患者术后黄金用药窗口仅有4到6周，全流程包含正常与肿瘤组织测序比对、AI筛选最多34个最具免疫原性的抗原、DNA模板合成、体外转录（IVT）、LNP包封及长达1至2周的严格QC质检放行。为在成千上万名患者并发需求下彻底杜绝交叉污染，依赖人工的传统大分子车间模式无法适用，行业核心解法是转向微型化、集成化的全自动生产设备，实现“一机一人”的隔离流水线作业。 针对CAR-T等细胞疗法动辄百万元导致普及困难的教训，英博指出个性化mRNA疫苗的最大成本项是一次性反应袋与微流控芯片等耗材，而非原料本身。艾博生物通过微型设备结合高精度传感器与电控阀门，将死体积与废弃液损耗降至最低，单台设备在数小时内即可完成单名患者全治疗周期的疫苗制备，推动个体化生产从昂贵定制走向大众可负担。 AI算力边界：四进制序列与LNP模拟 (65:00) mRNA由A、U、C、G四种碱基构成，底层逻辑天然具备“四进制”计算属性，单个分子的序列优化并不消耗夸张算力。AI算法的核心价值在于新抗原预测的命中率，英博指出，固定驱动突变属于传统生物学范畴，而个性化新抗原全凭算法挖掘，计算精准度直接决定患者的总体生存期（OS）。同时，通过多抗原覆盖设计（最高34个），能从数学概率上阻断癌细胞通过单点突变逃逸的可能。 但在纳米递送系统领域，AI模拟仍面临巨大算力瓶颈。目前计算机尚无法无缝模拟LNP（脂质纳米颗粒）的复杂分子自组装与细胞内释放过程，配方优化仍高度依赖耗时漫长的湿实验筛选。为控制生产和审评变量，当前个性化疫苗均采取“递送系统固定通用、仅新抗原序列个性化”的研发策略。若未来递送效率通过工程优化提升百倍，将大幅降低给药剂量并加速蛋白药物的mRNA化。 监管平台化与未来5至10年抗癌格局 (70:00) 针对硅谷提出的“疫苗纯软件化并在48小时内造出”的构想，英博认为工程逻辑成立，但生物医药的核心卡点在于药品监管体系的安全性与放行检测，实际生产放行周期短期内难以压缩至两周内。由于监管原则要求一二期临床验证过的工艺与算法在三期及上市阶段锁定5至7年不可擅改，药监机构（如FDA和NMPA）正逐步转向将mRNA确立为通用的“平台技术”进行整体审批。 此外，受人类遗传资源出境监管与冷链时效制约，个性化肿瘤疫苗无法单纯依赖海外授权（Out-licensing）出海，必须在目标市场推进本地化部署。英博对Moderna在2027年前后上市持乐观态度，并预测在未来5到10年内，凡是PD-1单药已获批的实体瘤适应症，mRNA个性化肿瘤疫苗均有望通过联合用药相继实现突破与获批。 个体化mRNA肿瘤疫苗构建了“算法预测-微型生产-免疫协同”的精准医疗闭环，但其全面普及仍取决于行业能否在严格锁定的监管周期内依靠规模化压降一次性耗材成本，并攻破纳米递送系统的计算模拟瓶颈。

[37:30] 英博: 你的系统已经被彻底摧毁之后，你不可能再给它用个性化肿瘤疫苗，你还期待它能把这个唤起。也就是英语里有一句俗话，叫You can't keep beating a dead horse.如果这个免疫系统已经完全垮掉了，肿瘤疫苗其实是无处发力的。 [10:00] 英博: 人們对Moderna应该只有Respect，因为无论成败，它都为全行业蹚出了一条可行之路。 [0:00] 一人一药 [70:00] 马斯克: 疫苗将彻底变成一个软件问题

[0:00] 2026年8月19日,Moderna的股价因为一条积极的三期临床试验结果一度暴涨超过200%这是一款mRNA癌症疫苗Oderna是一个传染病疫苗公司加上一个更大的肿瘤市场未来几乎是星辰大海无论成败但是更重要的是它为了大家蹚出了这么一条路肿瘤疫苗在肿瘤整个的治疗以及术后防复发动真的会起到巨大的作用个性化mRNA肿瘤疫苗是给每位患者的肿瘤制作一张专属的通缉令。医生切除肿瘤后,会通过基因测序找出癌细胞特有的突变,而其中一些突变会产生正常人体里没有的新蛋白,也就是新抗原。用算法筛选出其中最值得攻击的新抗原,把这些信息写进一条为患者量身定制的mRNA。用支质纳米颗粒进行包裹,在注射进体内,从而训练免疫系统识别并清除残留的癌细胞而Moderna近期的三期临床试验还联合了著名的PD-1药物KetudaK要解除肿瘤对免疫系统T细胞的抑制松开刹车而肿瘤疫苗帮助免疫系统认出敌人两者联合使用相比单独使用K药显著降低了黑色素瘤患者手术切除肿瘤后的复发和远处转移风险这也是为什么这次市场真正兴奋的远远不只是黑色素瘤这一个市场它更大的想象空间是如果我们真的可以为每一个癌症患者设计一支属于他自己的药这套方法能不能复制到更多癌痘癌症疫苗并不是一个新概念科学家已经探索了几十年为什么偏偏到今天,mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过三七临床这道门槛?它究竟是一个科学问题,资本问题,还是制造和工程问题?Hello大家好,我是硅谷101的特约研究员雨珊。这一期我们邀请到了爱博生物的创始人,董事长兼CEO,英博博士。英博博士曾经在Moderna从事MRNA相关的核心研发后来回到中国创立爱博生物也一直在推进mRNA技术和肿瘤疫苗的研发未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化主疫苗和PD-1的联合就可以搞定了再落实到具体的一个层面的话你觉得5-10年可能会发生什么呢?5-10年P1获皮的适应证我觉得M2-9的疫苗都会如期获皮这期视频播客我们从Moderna这次三七临场的结果出发拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的它真正证明了什么还没有证明什么也聊聊ModernaBioNTech以及中国正在压住的不同技术路线AI在其中到底能解决什么问题以及我们距离为每一个癌症患者定制一支疫苗究竟还有多远以下就是我与英国博士的深度访谈好英博博士欢迎来到Ga股101要不然先给我们的观众介绍一下您自己首先叫英博 然后艾布松的创始人从06年开始我的整个professional career都是在和核酸药物打交道做过小核酸做过mra然后做过精治疗的产品所以说在回国创业的时候,你就选择了MRA作为整个公司发展的一个基础平台。对我看到其实您之前也有在最近大火的Moderna的从业经理您之前在那边去担任高级科学家以及项目负责人您也一直在从事核酸行业的开发的工作您是为什么会选择这个领域然后包括Moderna期间是不是当时也已经参与了一些肿瘤疫苗的研发Moderna首先它是一个平代性的公司在当时的话也是整个MRI领域的等于说是顶头的企业方向上大致分为四个一个是肿瘤治疗然后罕见病传染病疫苗以及个性化肿瘤疫苗而这四个pillar都是跟不同的partner一起来建立起来的当时比如说肿瘤的话是和AZ叫Enchido传染病疫苗叫Volera罕见病的话Alpidera和Alexan当时有合作最后一个的话是个性化肿瘤疫苗Caperna和Merc有合作当时的话整个对我来说最大的收益还是接触到了整个MRA这样的一个平台当然我个人也贡献了自己的一部分力量CMCC的研发上您当时是在这个色板块中的Oncad主要是做肿瘤治疗的产品这个也是用这个MRA的平台对吧但它和这个个性化的疫苗是有一些区别的Moderna是非常专注的一家公司即使在新冠疫情之后它其实也只是专注于MHonory技术路线的发展基于这样一个平台公司来判断做什么样的治疗领域最符合逻辑后面您就回国创业然后做爱博生物您也是聚焦在mRNA这个领域吗我们只聚焦在mRNA这个领域当时像我的经历和经验的话小核酸相对比较多但是回国之前的话 [5:00] 国内一些做小核酸领域的前辈们也都聊了一聊觉得国内不缺一家做小核酸的公司而恰恰相反当时的话国内做MRA是相对来说公司是比较少的那么总有一个人要把这件事情做起来您当时回国的那个时候19年的时候国内这个产业是一个什么样的现状国内很多投资人当时是对MRA非常不了解18年年底某人的上市所以说大家对MRA至少这个领域是不得不去稍微看一看但是还是知之甚少比起小核算从2000年初开始有发展的话大家对MRA领域到底有哪些技术难题挑战它能做什么样的事情其实了解的是非常非常之有限的甚至有投资人跟我说我是他见过的第一个从Moderna回来的活人那您当时是怎么样就是决定离开波士顿回国去做MRA的创业原因比较复杂最后一家公司是从Boston搬到了San Francisco然后对我来说从出国就在Boston对我来说Boston相当于是一个具有特殊意义的城市十几年都在这里随着公司从Boston搬到San Francisco其实也就隔着个太平洋就回家了嘛所以说还不如我直接就回家在小核酸MRE基因编辑之间选择了不是最成熟的那条技术路线小核酸但是也不是当时觉得离成熟还很远的基因编辑选择这条折中的MRE的路线同时我认为MRE做传染病疫苗做肿瘤的治疗这两个方向在国内都是有巨大的治疗的市场我们稍微回顾一下您之前的整个一个研究和一个从业经历因为您在这个领域的经验是非常丰富嘛大概给我们介绍一下您之前的这个求学包括您的几个同业的经历本科本来是学生物然后出国的时候本科的同学已经在国外的因为我读了研究生出国所以说国外同学给我建议说你看看有没有办法去做跟从药剂学相关的这样的话以后可能更接近于应用然后对我个人的兴趣也比较适合所以说我就在国外读了药剂学的博士而药剂学博士的毕业论文就是关于小荷酸的递送当时的项目还是由L9人资助的然后加入了Dysana这样做小核酸所以小核酸对我来说工作的时间是最长的在我心里永远是有一个soft corner但是回国毕竟创业的时候你要考虑到一是需求二是跟自己的经验和经历相关而这是涉及到我第二份从来的经历在Moderna因为小核酸的话在15年左右有一个巨大的转折从L1P-based delivery就是递送到Galnec肝脏递送而我的经验主要是基于这个递送系统就是L&PLipin Nanoparticle所以说当时我是从原来的第一家公司在三上到了Moderna然后做基于L&P系统的开发第三份工作的话就是从Moderna到基因治疗的公司也是Moderna的前高管创立的公司这是整个三份在Boston的Professional的经历但回国的话也是继续这三分精力选了MRA作为公司所发展和立足的方向之前你在布什顿都是在这个业界都是在公司里面其实应该也都是有一套比较完整的体系然后您回到国内以后开始做MRA创业首先是国内可能对这个领域的认知也比较有限然后您也是开始创业就从零到一开始做一家公司这个是什么样的一个转变转变是挺大的但是好处是这样子国内和国外BioTechBiotech其实它并谈不上什么体系因为做的都是Emerging Technology技术是新的那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系而不是说围绕着一套传统的技术搭建一套平台这几家公司它的体系其实都是围绕着技术来搭建的而我觉得在Boston这些年的工作经验对我整个国内创立公司是有着非常非常重大的影响的最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知而面对一个比较动荡的环境BioTech从来就是这样我们必须要去拥抱时刻拥抱着对于未来对于未知对于科研的不确定性那我们就来说一说最近这个非常大热的Moderna吧是因为它跟Merc共同开发的肿瘤疫苗它在大型的临床实验中获得了三期的积极成果也导致它的这个股价盘中一度大涨200%是一个可能在整个生物医药的这个二级市场都非常罕见的一个事件了那您怎么看待Moderna这一次股价的这个飙升您觉得它增长背后是一个什么样的逻辑呢我们恰好在这个实验结果出来之前的一个周末开了一个off-site的战略会一共三天而我们在战略会上对于整个全球竞争格局的分析,就是包括Wall Street对于Moderna的认知,认为这个公司未来的看点不在于传染病疫苗,而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗。所以说在周中的话,正好就看到Moderna这样一个三期临床实验,一个我们不能说成功,但是一个非常positive的readout,就是实验。 [10:00] Interpath 001 联合 Keytruda 在黑色素瘤患者中手术切除之后它的无复发生存时间它的一个巨大的成功跟PD-1相比所以我觉得这个实验验证了一些以前没有被证实没有被confirm的一些猜想第一就是Moderna的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司如果是一个传染病疫苗的公司那么它的天花板是可预期的可是如果Moderna是一个传染病疫苗公司,加上一个更大的肿瘤市场就是Oncology,这样的话未来几乎是星辰大海。因为你可以想象整个肿瘤病人的群体还有一个就是预防性药物的定价。和治疗性要无定价的空间又不同这是为什么我们觉得Wall Street或者整个二级上给Moderno这么积极反弹或者是积极的一个反馈的原因所在但其实我觉得这样的反馈还只是在路上未来应该还会有更多更多的这种positive的feedback也好或者是二级市场正向的反馈也好给到这样一家公司因为对这样一家公司来讲我觉得面对着很大的未知尤其是做很多开通性的研究人们应该对它只有respect首先是无论成败更重要的是它为了大家蹚出了这么一条路就是个性化的肿瘤疫苗或者肿瘤疫苗在肿瘤整个的治疗以及术后防复发动真的会起到巨大的作用您刚刚说它是一个这个星辰大海的公司默默的研究默默的耕耘帮我们的观众也简单的回顾一下这个Modernia它在肿瘤疫苗的这个研发它是一个什么样的一个积累然后到了今天这样的一个结果Moderna的公司成立是在2010年基于的技术平台就是整个的mRNA个性化种类疫苗它带来的挑战是巨大的因为大家看到的其实还只是科研但实际上做药从来不简简单单是一个科研的挑战更多的是科研加上整个CMC生产是一个应用技术的挑战,如何能把一款药生产出来?而个性化种疫苗就代表着对于CMC整个生产工艺技术要求的一个极限,因为它是一个个性化疗法的产品同时对于监管来说也是一个新的产品监管也要面临很多的一些新的regulation或者是新的要求去怎么样控制这样一款产品的质量所以我觉得在过去这可能现在已经有了十几年的时间里面我真的作为这个行业的先驱真的是做了很多很多在幕后的研发开发包括对于风险的客服是我们在屏幕前面可能是感受不到的那我们也非常期待它后面的这个机械的结果您刚才讲到它的这个临床三期实验那可能像您提到可以出来这一些对于不是我们这个领域的观众来说可能还是需要稍微多一些解释然后也想请您稍微给大家介绍一下就它的这个临床三期实验它大概是一个什么样的设计然后它的这个像您说是一个积极结果那他到底就是对于这个黑色图罗这个治疗它到底意味着是什么InterPath 001这样一个实验的话是一个全球多中心大概入组了1000多位病人双盲随机疗法的这样一个实验一个ARM就是个性化肿肿疫苗加上PD-1加上Ketruz的和莫克合作的另一个ARM就是PD-1 only在术后切除黑色素肿瘤的患者中他是因为是比较晚期的黑色素肿瘤的患者这样的患者一般来说在手术切除掉肿瘤之后,三个月到一年之内就会有复发,也就是肿瘤会重新长出来。那么它带给公司一个机会,就是我可以在很短的时间内,我就可以看到我的药物是否有效。如果有效的话,那么它的无复发时间就应该大大的延长。所以说这也是整个实验设计的一个主要重点,Primary Endpoint,就是证据。recurrence free survival在这样的一个实践点的对比上各性化种类苗联合PD-1起初的是要远远好于PD-1 only的这两个之间的差异达到了统计学的显著的意义这也是大家认为这样一款产品目前它是有极大极大的成功率的当然最后的话还是要看overall的survival就是OS生存率是否能有进一步的延长可是目前来讲这个recurrence free survival就应该是直接对应着生存期的延长它和最早免疫原性是否能转化成生存率的延长还是不一样的因为没有复发那么必然生存期会有一定的延长刚才像您讲到这个他临床设计的两个ARM也就是两个不同的分组一边呢他是联合这个PT1药物我觉得可能我们也可以稍微展开讲一讲就是首先这个PT1药物它是什么就是为什么是要做这样的一个联合的机制相比于就是不做这个联合它的这个实验设计背后的一些这个考虑吧PT1可以被称之为肿瘤免疫症 [15:00] 最伟大的发现之一发明者也得了诺奖我们简称为因为肿瘤之所以能生长是因为它无限生长它可以抑制免疫系统对它的识别而PD-1的作用就是去掉肿瘤细胞对于免疫系统的这样一个结抗使得我们的免疫系统可以作用在肿瘤细胞上使它不再能无序的生长PD-1目前已经是成为整个肿瘤免疫疗法的基石就是Counterstone目前认为所有的免疫疗法其实都是应该基于PD-1的基础上而一会儿可能我们还会谈到另一个就是甚至是对于PD-1D表达的病人临床有些医生认为病人也真有可能从PD-1的使用中获益而这样的话呢个性化肿瘤疫苗它相当于是给免疫系统点上一把火让免疫系统能更好的识别肿瘤细胞但是如果识别了肿瘤细胞可是如果能抑制免疫系统攻击的话这就是immun tolerance的一个概念那么还是没有效果而PD-1的话就可以把这个去节抗的作用去掉免疫系统可以识别可以攻击这样的话可以起到了一加一大约二的作用所以说这也是个性化肿瘤疫苗和PD-1连用能起到非常好的这么一个疗效的原因所在对这个个性化肿瘤疫苗它在Moderna的发布中它用的是个性化心抗原疗法首先这个个性化包括这个心抗原包括您刚刚提到其实利用这个肿瘤疫苗是可以帮助免疫细胞更好去识别肿瘤那它这个个性化的心抗原疗法或者这个肿瘤疫苗它大概是一个什么样的机制呢传统的肿瘤药物大家基本上都是会面临一个杀敌1000自损800甚至是杀敌800自损1000的这样一个局面因为它很少可以完全区分快速分生的肿瘤细胞和快速分化的人体正常的细胞所以说我们可以看到病人有这种恶心呕吐脱发的现象这就是因为这些药物也会攻击胃肠道的细胞以及我们的毛囊细胞所以造成这些不良反应而个性化肿瘤疫苗它的作用是我们一定是针对只在肿瘤上表达的新生抗原把肿瘤我们叫它疫苗也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理使得我们机体把这种肿瘤细胞当做一个外来病毒来识别所以说可以起到精准杀除的作用这样的话个性化肿瘤疫苗的病人或者是受试者在临床上不良反应是极低的而且病人的依从性也会非常好可以说我们认为或者说我个人的观点个性化肿瘤疫苗可以是基于所有疗法上对于病人的一种极好的补充可以使得你的免疫系统能更有效的更准确的杀伤肿瘤细胞而不去攻击正常的人体的细胞这个个性化个性化的意思就是一人一药针对不同的病人我们要有不同的药物的开发每个人的肿瘤它其实是一个非常非常抑制化的就是它的hydrogenity是非常高的这个抑制化是指的因为每一个人的肿瘤其实是自身的细胞突变产生的所以说都叫肠癌非小细胞肺癌或者是都叫胰腺癌但是每个人的肿瘤是不一样的如果你把这样的一个肿瘤当作一类病来处置的话那么病人最后只能获得一个average的survival就是预期之内的survival但是呢个性化肿瘤疫苗不一样是我把每一个人的肿瘤当做一个individual的disease当做一个个性化的疾病来处置只有开发针对每个人肿瘤上面的特异性的新抗原而这就涉及到一个新抗原就是肿瘤上面的特异的标记物我们把这一段识别出来把它做成疫苗打回到人体内相当于是指导免疫系统特异性的去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞从而可以使得免疫系统不去攻击那些正常的细胞所以说这是整个个性化肿瘤疫苗它的一个设计的原理以及它为什么可以达到这样疗效的一个作用整个这个制造它大概又要经历一些什么样的步骤呢生产过程来说的话哥林化肿瘤苗堪称是药品制造的nightmare因为从开始的取样到最后产品生产出来记住它跟传统的细胞疗法还不一样因为肿瘤的病人它的病情发展是非常快的那么我们不可能让肿瘤病人在术后等太久业界认为四到六周是一个最佳的期间因为切除掉肿瘤之后病人不管怎么样都要有这样一段时间的恢复期再用药术后恢复期如果你能把药物生产出来就等于说是一点都没有去影响去耽搁病人接受治疗的一个窗口如果是你耽搁了的话那么这些肿瘤细胞可能很快又会重新生长出来大家可想而知给治疗就会带来巨大的挑战可是在四到六周把这样一个个性化的产品生产出来对于任何公司来说符合 [20:00] 药品生产制造管理的这种条例的角度来说的话都会是一个巨大挑战因为第一要先从病人上面取肿瘤细胞以及肿瘤旁边的正常组织两相对比测序去获取我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达并且可能引起高度免疫元性的我们叫新生肿瘤抗原也就是Neoantigen然后把这些Neoantigen用反向就是reverse engineering的方式把它编码成mRNA的个性化肿瘤疫苗再包裹在L1P就是Lipin Nanoparticle指质纳米颗粒中最后的话还要经过一系列的QC过程整个过程要在4到6周之内完成对于整个生产的挑战是非常巨大的这和生产一个generic drug或者是一个通用性的产品大量的生产广普型适用于病人它面的挑战是完全不一样的可以跟我们再稍微细讲一讲就是您说四到六周其实是一个挺长的时间那从这个做这个肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法它这个每一步大概它是需要经历多长的这个周期这个也可以给我们稍微拆细讲讲可以稍微讲一讲几个步骤吧第一步是取样第二步测序测序的这一步很关键 因为它是识别我们肿瘤细胞里面特有的这些心抗原和正常细胞里面哪些是在正常细胞里面没有覆盖的所以说这不是很关键然后通过这些新抗原的话要通过自己的算法这点又很重要因为基于现在整个一个AI的发展它要预测哪些是真正有意义上的新抗原这些过程都可以很快相对而言 技术的发展 我们可以说是几天就可以完成有了这些序列之后 我们要生产mRNA这一步的话是通常mRNA的生产是用叫invirtual transcription IVT的方式那么我们需要DNA的模板这个模板获取的方式不同可以有指令的方法可以有其他的方法所以说这里面又可以体现出每个公司对于整个CMC技术的把控和把握生产了DNA模板之后然后在DNA模板的前提下在体外就是IVT我们叫invirtual transcription整个是cell free的方式然后把mRNA生产出来生产出来之后要进行纯化因为这是产品这是药物产养出来之后的话然后得到重化的mRNA这一步的话DNA template可能是要multiple days2 weeks然后是到MRA生产这个基本上一天就可以完成然后包风就是包裹在纸质纳米颗粒里面大概一天到两天也可以完成但后面的话因为是一个药品所以说它的质量检测它的QC过程这个是必不可少的整个这个过程我们说的就是一到两周再把它打回到病人体内所以说你可以看到4到6周其实给我们真正生产的时间流出来的并没有想象中的那么多是要完完全全按照非常紧凑的流程来做的这也就是目前来讲为什么各个公司包括埃博生物我们都在大力发展自动化的一个原因因为如果没有自动化的话整个流程就不可能做到无人干预然后在这样一个紧凑的时间范围内把它完成出来那您说的这个自动化是在刚刚提到的步骤中什么样的环节可以做到自动化呢几乎是从取样测序然后测序拿到了序列之后的话整个过程可以通过自动化来完成这是我们目前可以做到的一个水平我再理解一下就是我们从这个肿瘤术后的这个肿瘤患者他从他这个切除了这个肿瘤的组织中拿到这个样本然后就是把这个样本后面的环节就都挪到公司或者就公司的这个时间时里面去进行对 测序的这一步样本分析可以在医院因为这是最节省时间的任何一步转运都需要时间测序之后我们拿到了序列的信息这一步在云端就可以完成然后的话公司等于说是就开动自己内部的machinery然后整个一套流程下来把更新化种类苗生产出来最后端端端再运回一趟医院自动化过程中的难点会在什么环节呢每一步都是难点既要它全自动不能有人干预任何一步有了人为的干预那必然就会成为一个bottleneck但是每一步的话等于是你要设计出一套足够通用但有足够精准的流程可以使得每个人生产出不同的产品都能达到最后你一个质量控制的要求所以说你可以想象对这套系统的挑战是巨大的我想比如说莫德纳他们的这一个三期实验他入组了1000多个患者那如果是在您刚刚描述的一个自动化的这个情形下这么多病人的样本它是意味着你的实验室是要有一个非常大的分析的产能吗你可以把它理解成一台一台单独的 [25:00] 每个病人设计的机器来生产每一个病人需要的产品但是这一千多个病人不是同一天如此的它还是有分隔的对吧只不过是到了未来真正商业化的时候那么你面临的病人群体将是巨大的怎么办所以说这里面你又要保证每个病人生产样品或者是药物生产的及时性但是要防止交叉污染因为我们毕竟做的是每个人不同的产品就需要每个不同的机器只做一个病人的产品做完了之后的话它还要进行适当的消毒然后QC才能用来进行下一个病人产品的生产在这个过程中除了自动化每个公司还需要大量的应用一次性的设备占就我们所谓的disposable避免这种cross contamination谢谢大家。刚刚我们提到Moderna的现在临床实验设计是针对肿瘤手术后切除后的患者。我知道大家对于肿瘤疫苗的一个非常兴奋的点是在于我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者都提供了一个治愈的希望从莫德纳这个设计来说我们怎么解读它为什么是针对肿瘤术后的患者以及这个是不是意味着其实不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗这里获益呢目前来看的话简单来说回答你的问题是的是只有术后的患者获益是很明确的因为在术后肉眼可见的肿瘤用手术刀就可以清除了我们mRNA个性化肿疫苗真的是肉眼看不见的散落在你组织中的这些你是没有办法用手术刀清除的这样的话就需要用我们体内的免疫系统来识别而个性化肿瘤疫苗恰恰就起到了这样一个作用如果原发性肿瘤在的话那么相当于是两股势力的对抗一股是肿瘤疫苗加上pd1试图调动免疫系统对它进行攻击另一方面是肿瘤自身对免疫系统有一个耐受节抗的作用这一部分目前我们只能说它还没有被完全的验证但是并不代表未来它不可以下面的话是我个人的一个完完全全的是一个wildImagination 未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化主疫苗和PD-1的联合就可以搞定了肉眼可见的用手术刀肉眼看不见的用个性化肿瘤苗调动我们整个的免疫系统来对它进行围追堵截然后对于那些不可手术的怎么办那么如果 首先可以先介绍一下什么样的患者那个肿瘤的形态是不可手术的我不是临床医生啊 首先如果你已经有很多这种转移的多发的 你不可能切的不为太多对吧但是我们觉得有一点很明确从我的角度如果是我们可以用现有的药物对于肿瘤进行降级首先如果是肿瘤太大的话那么把它从比如说四级降到三级或者是说把它变到可以清除那么这一类病人就可以又回过头来适用于个性化肿瘤疫苗的疗法还有一种的话是大家认为即使手术切除可能也不会获益是因为已经有很多多发病灶微小病灶的转移了那么这个时候现在整个个性化肿瘤疫苗就可能改变这一认知从临床医生的角度我把最大的原发性的肿瘤切除其他的很微小的肿瘤它的免疫节抗免疫性还不是很强的时候是不是通过个性化肿瘤疫苗和PD-1的联用我也能起到极大程度上去杀死肿瘤甚至是大大延长这种复发周期的可能我觉得它给人带来的想象空间是巨大的听您这样讲,切除了一个肿瘤,它可能有一些微小转移到了身体的其他部分,也可能是靠我们的PD-1药物联合肿瘤疫苗一起去清除其他的身体中的残余用了PD-1和肿瘤疫苗这个药它其实是分散在身体各处的是可以围追堵截其他那些逃逸的肿瘤的微小的这些病灶对它的本身的机理就是训练我们的免疫系统使得我们的免疫系统可以识别散落在身体各个部位的这种肿瘤细胞你把它当作分散的身体各部分的病毒来处理所以说它叫个性化肿瘤绿病但是它其实并不是一个预防性的激励它更多的是一个治疗性的激励我看到这个Moderna新闻稿里面他还提到说这个新抗原设计针对肿瘤患者身上的可学出来的肿瘤特异的标志物不超过34个为什么是不超过34个这个背后是有什么门道吗理论上讲有多少个我们都能做但是当mRNA达到一定长度的时候或者之后它的翻译效率就是它翻译成蛋白的效率可能会有所降低生产的挑战也会大34个的话是上限但是不是生产的上限只不过是我们认为它是一个风险收益比这样的话可能是更make sense还有一点的话是这个项目的开展是远在10年前 [30:00] 来了那么早期的时候AI以及各种算法新抗原的预测并没有那么发达我们当时想的是整个业绩啊即使是只有10%的命中率34个心抗原也好20个心抗原也好我有两个心抗原是可以精准的识别肿瘤细胞的话那么免疫系统就已经可以去把肿瘤细胞杀死了这跟病毒的抗原的纪理是一样的我们并不需要很多个我只需要识别你身体的任意一个部分我都可以去识别你识别肿瘤细胞所以说把上限设置到34个只不过是给自己更大的一个空间但是目前的话随着我觉得AI技术的发展随着预测能力的提升其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者并不需要up 234个这样新抗原这么多反而他识别了这么多的心抗原人然后又都很精准的话就说明肿瘤疫苗他去猎杀这个肿瘤的概率就会更高了对吧这里面是有pros and cons就是说量是固定的做一个心肠源的话那针对这一个心肠源的免疫反应可能是最强的如果分散到多个的话可能每一个反应就没有那么那么强但是也不会说是降低了30倍那个样子可是另外一点你说的非常非常的准确或者是非常好的一个补充就是肿瘤细胞为什么抗药性这么强是因为它会逃逸所以说如果我们能覆盖的新抗原越多那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低这是人类和肿瘤细胞这样一场较量和斗争中的话我这个网撒的越大那么理论上讲肿瘤细胞我就可以杀死的越干净您说那个陶逸如果我具象点去理解就相当于说可能我们针对的本来是这个肿瘤身上的这个新抗原结果它突变掉了所以就抓不住它但是我们因为抓手很多所以说就可以更好的去抓住它没错它一次性突变掉一个心抗原的概率是很高可是一次你要突破五个突变到五个星行源我觉得这种概率的话你可以做做惩罚基本上就变得非常非常低了我们有一个这个业界大概公认的一个标准比如说多少个抗原是有5个或者10个这多少抗原是一个比较稳的去抓住这个中流的一个底线呢?每个肿瘤每个病人的情况可能都不一样一个假想就是至少只要能识别一条肿瘤抗原 那么我们的免疫系统就有可能去杀死这一部分 包含这部分抗原的肿瘤细胞至于要有多少个能防止突变的话我觉得是需要未来真的这个临床实验随访到很久之后我们才能看到是不是要新生的肿瘤细胞那么是所有的这些星康源都没有的还是说新生子种类细胞也可能是包含了这34个星康源的某几个但是实际上它就已经可以避开免疫系统对它的识别了或者它可以开发出对免疫系统的耐受是的我们这个还是一个临床的科学还是需要不断的经由这个数据和实验才能看到没错没错即使临床实验最后观察到成功观察到生存期的延长可能还需要更长的随访期能给我们提供更多的一些信息以及科学上的判断这个实验它的设计是针对黑色素瘤的适应症我想华尔街二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景也是因为觉得它可能未来可以覆盖到更广泛的肿瘤的范围嘛那也想请您帮我们理解一下就是首先为什么Moderna他先选了黑色素瘤作为一个第一个适应症来研究然后您觉得他后面再去延展到其他的肿瘤类型中可能会遇到什么挑战吗 还是其实也是大概率会使用的为什么选择黑色素瘤?刚才我讲比如说它包含了其实是临床2B到4期的这样一个黑色素瘤患者原理就是因为这部分患者术后三个月最快三个月慢一点的话一年会有种复发所以说可以给我们一个early readout不需要去等很久很久才知道我这款产品有没有效对于我们对于科技公司而言快速成功和快速失败都可以接受这样我可以赶紧去基于我成功业好失败的经验我去开发下面的产品但是最难以接受的就是要等很久之后我才知道答案所以说黑色素流等于说是第一有非常大的市场需求第二的话它确实可以给公司提供一个early readout的窗口,这我觉得是公司在选择适应证方面一个非常明智的策略。而它的目前在黑色素流上的成功验证了它不是针对某一个肿瘤,它是针对于歌迷化肿瘤疫苗对于肿瘤杀伤的机理性的验证。所以说对于未来其他的流种我们认为只是一个matter of time 时间问题临床实验需要 [35:00] 达到他的这个经验上的他的这个进展的时间对 就会你观察到整个用药患者他的一个受益这个时间到底有多久所以说Modern很快 我相信是基于他们在黑色素流方面进展的一些临床结果的获取阅读所以说他们非常快速也开了非小细胞肺癌的临床三细事业一系列的适应症接下来比较快速可能下一个会出现的读书的适应症是什么你们了解吗我觉得我们先不要太急着去看下一个适应证因为这个实验的话目前是只是一个无复发的这样的一个终点我们还是最后希望它尽快能获得一个正式的获批而这样的话它的获批代表整个一条路线的打通就像当年新冠疫苗的获批一样所以说某种的快速开发了RSV以及流感疫苗而肿瘤疫苗我们相信也会是这样它代表着不是一个产品不是一个病种的成功是整个MRI技术路线对于整个肿瘤治疗领域的一个巨大的突破和成功是的也非常期待不同的肿瘤它的现在的这个标准治疗方案是有很大差异的比如说像一线癌,都会说他是一个癌王因为现在没有很好的治疗的方案那对于比如说像肺小细胞肺癌因为有非常多的驱动基因抑制性的一些研究所以其实也是有非常多细分的疗法它的标准治疗方案也在非常快速迭代当然对于所有流种来说都是一样从这个角度来看的话对于不同的肿瘤可能它现在标准的治疗方案就在不断的迭代和提升可能比如说术前有一些像您提到的通过这个药物的治疗肿瘤可以有一个比较好的控制那对于它后续的复发肯定也有一个更好的一个预后那这样的话就相当于随着治疗标准的不断提升那其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发问题它的这个验证的标准也在越来越提高如果考虑到现有的这个治疗方案对于肿瘤疫苗来说您觉得可能更适合的是一些什么样的这个肿瘤的这个范围是不是对他的这个应用范围来说其实也还是有一定的局限的呢我觉得首先对他应用范围来说应该没有局限只不过是对于他的临床方案策略上来讲的话临床设计上来讲的话会有比较多的一些挑战但是这对于病人对于患者来说也是一个好事因为就是来说我的要务已经非常的有效了那么必然会代表着它的一个生存期的延长如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话那就要在这个生存期上有进一步的一个再延长可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上也可以使得病人获益这是我觉得临床设计的一个挑战就是你要观察的时间可能长但是我们观察到一点在因为爱博生物自己也做肿瘤疫苗包括固定抗原的和个性化的就是我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候是在你的免疫系统还比较健全的时候你不可能在免疫系统已经被化疗放疗药物摧毁之后,再用更新化肿瘤苗期待还能唤起这种免疫系统的激活,对肿瘤细胞进行攻击。有一句话嘛,就是you can'tkeep beating a dead horse就是这个棉系统已经都垮掉了的话那么更加整理苗也是无处发力所以说的话对于个性化肿瘤疫苗而言它选择了一个术后切除也就是它的免疫系统是在一个比较正常的状态当然了根据每一个流肿病人的情况我觉得医生可能会有不同的判断包括未来他是不是一个total的game changer就是尽管现有的药物也比较好但是可能如果把肿瘤切除掉个性化肿瘤疫苗可以极大的程度上去杀死剩余的这些肿瘤细胞可以使得无进展的生存期得到巨大的一个延长这一步我们未来也是巧手以盼的它有可能是改变整个肿瘤治疗一个机制的临床实验我们一直在说无进展生存期那这个是不是意味着肿瘤疫苗或者说现在这些癌症疗法它其实达到治愈还是嗯...比较比较艰难的呢因为后面可能还要再进展对吧正好你提到刚才就是有一个表述不准确就是在Moderna这个临床实验中它其实用的是无复发生存期无进展生存期和无复发还不一样无复发的话那就是简单说就把肿瘤切除然后的话肿瘤没有复发那这样的话病人达到一个什么状态实际上是一个tumor free的状态没有肿瘤了没有肿瘤那么它对于肿瘤而言它就是起到了治愈的这样一个效果相比于原来三个月到一年之内肿瘤就复发这一部分的肿瘤患者其实对它生存期的延长是有一个巨大的巨大的期待的我想大家听到现在已经知道这个肿瘤疫苗它不是针对健康人的 [40:00] 防肿瘤的一个疫苗而是针对这个肿瘤患者但是我们识别这个肿瘤患者之后还是有很大的几率后面去可以给他治愈的利用这个肿瘤疫苗没错 他只不过是用了疫苗的一个机理更准确的说是用肿磁疫苗来唤醒激活我们自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞所以说这是它被称之为肿瘤疫苗的一个原因所在你也提到说就包括像爱博生物其实除了在用这种个性化的肿瘤疫苗的技术路线以外还有一些像您刚刚说的是固定的抗原的这一些疗法对吧其实就是确实在肿瘤疫苗的研发领域里边Moderna的这一款药物它采取的是一个个性化的新抗氧的一个路线但在这个之外其实还有很多其他的产品然后其他的公司包括艾波生物都在做这个肿瘤疫苗的研发也想请您帮我们盘点一下就是现在Moderna是第一个临床三期有一个比较积极的结果那其他的一些公司在这个临床进展比较靠后比较接近上市的这样的一些产品管线中哪一些公司在布局国内国外的他们又是采用一些什么样的技术路线治疗一些什么样的这个肿瘤类型呢首先肿瘤疫苗的这个概念不是一个新概念而肿瘤疫苗包括的技术路线也不只是mRNA这一条技术路线它包含了核酸比如说是DNARNA 包含了多泰像最早的在美国有一些公司我就不提名字了有些公司已经不复存在了然后还有用细胞疗法比如说是病毒自来体或者是DC这样疗法所以说这几大类是整个肿瘤疫苗的技术路线然后它机理可以是固定抗原的就是off the shelf它的优势是比较快捷马上就可以用急插机用这他主要针对的是一些Driver mutation就是突变基因驱动性的突变基因像ECFR像Keras但是它的挑战就是首先不是所有的肿瘤病人都一定有非常明确的突变基因其次的话是这些突变基因在人体内已经存在很久它是慢慢发展来的机体可能对它有了一定的耐受但是这样的话就需要看到底是疫苗的力量更强还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强这两条技术路线个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗都是有很多的公司在做我们还统计了一下大概一半一半吧所以说技术路线的话是各有优势如果是off the shelf产品就可以做的话很简单更快更便捷成本更低如果是这些都没有的话那么个性化肿疫苗带来的优势肯定是它的免疫耐受是比较低的其次的话它是一个individual的疗法所以说使得每个病人针对于自身的肿瘤都有了一个更好的治疗的方案但是它带来的挑战就是周期长成本要高这也是为什么爱博生物在这些年我们不断的通过自动化要开发的产品除了在科学上它是行得通的就是scientifically sound其次的话它对于中国这套病人群体还必须是affordable的让病人可以承担得起这样一个个性化疗法的费用这样的话我们认为才是一款真正的好产品而目前来讲的话我们自己在整个个性化种类药的研发上我们认为我们的产品在价格上是会非常有竞争力的可以让老百姓都复杂得起我们等一下再深挖成本上的巨大的优势除了莫德纳之外还有哪些国外 包括国内的公司 它现在是在肿炉疫苗上有比较广泛的布局 如果是从技术路线来说的话 可以看到比如说明确的不同的派系吗 还是其实大家都是在两条腿走路这样很显然就是BioNTech也是在这方面有布局对吧它的路线包括它的给药的机理都和Moderno不一样目前来讲的话我们觉得Moderno的成功代表这条技术路线的成功但是不代表其他路线不可以走得通所以说整个的行业还是在一个摸索的阶段我觉得国内有很多公司国外也有很多公司在做这样一方面的事情大家前赋后继就是因为我们都看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力以及它对于现有的所有的疗法都可以是一个很好的补充而不是一个竞争者的角度因为其实现在中国的生物科技技术公司的和技术能力其实都是有目共睹在全球也是越来越卓著的一个地位然后我们也可以看到领先的跨国要期也是来中国疯狂扫货获得这些中国的Biotech企业他们的产品在全国的这些研发权利 [45:00] 在这个里面肿瘤疫苗算是其中一个就是在中国整个这样的一个BioTech的研发生态里面它的这个能力和比如说美国相比您现在怎么看待就是两边的研发能力的比较呢?中国是啊比较齐头并进还是说其实可能还是在技术水平上有一定的差距在进度上肯定是有差距因为毕竟临床研发上人家已经是3G有一个非常好的readout但是在理解认知上面我觉得大家的差距并没有想象中的那么大尤其是现在随着AI技术的发展随着大家对于算法的提升我觉得甚至是不排除有一定的后发优势同时国内的临床的推广或者临床资源也比较丰富只要大家坚定了相信选择这条路线的话那么应该很快就会有一些positive的结果可以在近几年内和大家分享但是另外一点的话就是个性化种疫苗它不是一个产品他是整个一套算法和工艺所以说国外大药企在如果说扫货也好或者是来中国并购项目也好它不是简简单单的要拿走一个产品他要整个去take away或者是说要把你的算法要把你的公益都要进行当地化的部署才能真正去开发个性化种疫苗因为你很难想象在中国或者在其他地方生产出的个性化种疫苗要运到欧洲美国去给那边的病人使用那么这样的话路程整个的运输的时间它的成本都会巨大的提升所以说个性化种疫苗它包含的所有的这些都需要进行的一个本地化的部署尤其是在生产的环境听起来像您提到这里边的算法然后包括这一些工艺技术尤其是算法其实它里面是有非常多的这个独有的独到的这样的一些知识产权也好其实我觉得就越来越像AI因为我们现在看到中美之间的AI之争其实美国也是对中国有很多限制两边在保护自己的AI知识产权上其实都有很大的动力像肿瘤疫苗这样它AI元素很重这个会不会也是成为一个比较敏感的领域呢首先它用到的算力远远没有我们想象中那么高其次的话就是各个国家都对于自己的人类资源有着很好的保护简单来说就是人类遗传资源不出境出境需要审批只要在本地化进行了部署人类的遗传资源测序的资源不出境的话那么我觉得没有什么真正大的风险如果是Moderno在2015-2016年可以做的事情way before我们说的所谓的AI时代您可以想象它对于算法算力的要求是没有那么高的它不是一个特别高精尖的一个没错的肿瘤疫苗它我记得您最开始提到说它的这个安全性上好像也是相对比较可控的这话我也想稍微就是展开理解一下因为我们知道像这个Carty其实它还是有很大的这个不良反应的一个风险治疗之后是要非常紧密的监控和管理的对于肿瘤疫苗来说它现在这个安全性上我们是有什么样的理解基本上如果肿瘤患者本身需要住院那病人就正常的住院就好了如果是肿瘤患者不需要住院那么几乎肿疫苗可以做到outpatient care 就是到医院来打一针肿磁疫苗打一针 PD-1 然后回家从机制上来说它不会有什么就是可以预见的?它不会有超过mRNA其他传染病疫苗的不良反应再给我们科普一下这个常规的mRNA的传染病疫苗它有哪些不良反应?其实根据临床的报道嘛无非就是发热,然后恶心呕吐乏力注射部位肿胀这些头痛但是相对于传统的化疗药物和肿瘤的其他药物相比的话肿瘤疫苗或者MR疫苗的不良反应简直是可以忽略不及了比如说个性化的新抗原疗法它是相当于把新抗原的mRNA编码的这个mRNA注射到这个人的体内吗那它不会引起免疫系统的过激反应吗就是像比如说Carty的话它可能会有一些免疫系统的过激反应然后会导致比较严重的这个不良反应这个的话CART的不良反应主要是因为T细胞的快速激活我们简称是Sat-Can-Release Syndrome就是CRS所以说它的基礼是不一样的而MRNA的肿瘤疫苗的话毕竟它是有一个先缓慢注射到体内然后缓慢表达抗原然后激活系统的激活免疫系统激活T细胞来对它进行识别的一个过程所以说mRNA的疫苗肿瘤疫苗目前在临床上对于CRS或者免疫系统的或者免疫因子风暴CRS这方面的报道目前应该是少之有少的我似乎没有了解到很多从心理上来说 [50:00] 它不会这么快速的剧烈的去引发面性的反应对的 而且它是肌肉注射当然也有静脉注射BioNTech的话是采取静脉注射的方式的一线癌这个还是一个百花齐放的时代吧最后的话不是说只有某一条技术路线能成功爱博生物现在在这个肿瘤疫苗方面是一个大概什么样的布局然后什么样的一个思路在做肿瘤疫苗的开发呢我们基本上是特性的肿瘤疫苗我们叫TSA Tumor Specified Antigen还有的话呢 Tumor Associated Antigen他们的区别是什么?他们区别就是 Tumor Specified Antigen几乎是那些Driver MutationEGFR Keras, Tumor-associated antigen的话就是这些抗原是和肿瘤密切相关的,像NY ESO这一些,像TP53这一些个性化的肿瘤疫苗。那就完全是这种Neo Antigen了但是每个病人都不一样的,是一段很短的态段,然后把不同的态段穿接在一起。所以说这三个技术路线我们都在进行了一些尝试我再理解一下就是您说特异性的肿瘤突变和一个是specific一个是associate他们的基体上的区别是什么是否是driver mutation是否是驱动基因的突变它这个驱动基因再帮大家理解一下驱动基因的话就是简单来说你的肿瘤的发生就是因为某一个基因的突变点突变或者多个点突变造成的像非小细胞肺癌和EGFR的突变是有明确的证据的然后像一线癌非小细胞肺癌节肢肠癌跟Keras的突变也是直接相关的但是有更多的肿瘤其实它是没有这样一个Driver mutation 因果管子 驱动基因 对的 只不过是在很多很多的肿瘤患者里面 我们通过肿瘤采样都观察到了这个基因突变的表达 所以说我们把它称之为Tumor associated antigen如果是有足够多的病人表达这样一个抗原的话那么我们就可以针对这个抗原设计一款肿瘤疫苗回过头来这一部分病人都可以应用在这种现货型的肿瘤疫苗它的优势像我刚才讲的就是便捷然后成本低那是不是可以理解个性化的新抗原疫苗其实它也就是一种肿瘤相关性的这个基因突变的一个子迹但是它是一个个性化的它肯定相关然后它是跟每个人相关每个人与每个人之间它的交叉overlap就会很低很低对那刚刚打断您您在讲的是就是爱博生物在肿瘤疫苗方面的这个技术路线和布局然后请您继续就是您是怎么去设计这个整个一个肿瘤疫苗的研发有突变基因的嘛就试试突变基因咯像EGFR像KRAS然后没有的话先看associate 安静然后最后的话如果真的个性化种疫苗我们可以做到把它的周期变到四周目前来讲的话看起来是可行的然后把它的成本整个一次的生产成本控制在病人可以接受的范围内那么我们觉得未来可能个性化种疫苗它虽说是个性化的反倒有可能变成一种通用性的疗法因为它几乎是可以不去看病人的肿瘤类型不去看病人的原因所有的肿瘤所有的病人我们用各性化肿瘤尿可能都会起到一定的疗效那您说这个成本控制在病人可以接受的范围这个大概是一个什么样的这个定价水平呢这个不是很方便完全透露但是可以想象 CAR T 的话如果是几十万一针大家对于卡尔蒂的疗效是百万一针很认可的但是就是因为它价格的高昂使得很多老百姓是承担不起医保也负担不起那使得它的受众群体就大为受限而且卡尔蒂公司的话在国内也面临着一个非常困难盈利的一个情况那么从我们的角度来讲的话如果做这样一款产品就必须要把它做成是大家可以经济上承受的所以说我们针对这方面做了非常多的研究为什么要在这个阶段做这方面的研究是因为你的算法你的生产工艺流程一旦进入了临床你就不能再变了那么说未来的话5-7年的临床时间内你整个算法和公益是不能有任何的更改的所以说必须要在进临床之前把这套算法和工艺确定下来而且我们必然是有信心它在未来既可以做到有效性同时要兼顾它的一个经济上的可及性是不是稍微可以帮我们拆解一下就是在不透露太多敏感信息的情况下就是在做个性化的肿瘤疫苗中哪一些环节的成本是特别高的然后如果您用一个自动化的方式 [55:00] 您的整个一个优化的设计可以在什么样的方面实现一个大概什么水平的结降呢这里面的话其实要有很多像我刚才讲一次性的耗材因为要避免交叉的污染所以说这一部分的成本其实是比较昂贵的如果我们用一个100%去来看就是比如说Moderna它现在去做个性化这个肿瘤疫苗的总体成本的话他大概分布会在什么地方然后您觉得什么样的环节可能是有结奖的首先每一个公司的CMC它的工艺都是保密的所以说我们在外界是无从得知但是美国的医保系统它可以复杂得起添加药基金治疗的产品可以卖到百万美元一帧而中国的话我们自己估算了一下大概可能最多一个几十万的费用不是成本啊是老百姓可以接受的而这样的一个费用我们认为是一个lifetime的cost所以说你把它往回推的话那么我们认为我要把成本控制在怎么样一个范围内才能去真正的实现技能负担得起公司又可以实现一个盈利的水平就是一个profitable其实有的时候做大容易做小反而难从大哥大到现在的iPhone你要把所有的很多的零部件放在一个很小的设备内它其实面临的挑战是最大的而我们的话目前就是可以把整个的生产流程把它做成一个缩小化的全自动的设备端到端从mr的制备到最后制剂的生产所以说你按到一个开始键然后过几个小时之后整个的mr疫苗就可以生产出来而这样每一次开机他生产的mr疫苗几乎是病人整个lifetime所需要的整个生存期肿瘤疫苗的一个量所以说我们觉得目前它的产能它的成本是一个可控而且是一个可持续的一个状态相当于说可能一针下去就一次就可以解决这个问题它整个后面也不会再复发这个是我们的一个愿景一次可以解决一次的问题还是需要多次的它和PD-1是一样每三周一针对对对就一个疗程吧就是整个一个疗程下来我记得那个莫德纳他的那个应该是大概一年左右的一个疗程基本上差不多了因为回头的话我们还会看针对不同的肿瘤不同的情况也许疗程也会有长短不一样但好处就是还是回到那句话病人的一层性是比较好的因为它真的是比较安全不至于说是生活的质量受到巨大的影响那再说回来成本比如说您刚刚提到有取样对吧然后要有测序后面要做DNA的模板然后再要生产出mRNA然后再要做QC治检然后最后再回收到病人的体内就这个环节中可能大概它的成本分布比如说百分之多少大头可能在什么地方然后如果您说有一些自动化或者工艺上的优化它可能是在什么样的环节造成一些这个抽门上的结降刚才其实我稍微讲一下我们现在看起来大头还是在一次性的这种耗材上面就全流程中的一次性耗材对 全流程因为这个部分你如果想要避免交叉污染的话必须用一次性的disposeable的做到真正的每一个人用一套这种耗材所以说这部分的耗材我们认为未来也是有巨大的空间它的成本会进一步的下降的因为随着需求的上升那么耗材生产规模的提升每一单的成本可能就会大幅的下降你如果说哪一步有一个是可能是最大的一个cost driver也好或者是使得它的成本是最高的我们现在看起来可能它是分身的各个部分而这套自动化的设备的话它不只是说X4号的使用上做到了一个优化它同时对于整个系统的死体机的控制整个系统中这种废弃液它的一个控制降到了最低而且的话如果没有人工参与那你把人的这部分成本也节省了下来节省人这个很好理解您说那个死体机然后废弃液这个是指的什么如果是你需要用人来接它流出来的液体的时候那么你就要考虑到我接多少是不是最开始这些你不要接最后面那一段你不要接对吧这就每一步都会有损失可是如果我们把它设计成自动化控制的话那么很显然就是头一秒或者最后一秒你可以精准的控制所以说每一步的实体肌肉降到最低那么你整个生产过程中所用到的这种consumable的话,或者是它的real material,它的这部分的使用就可以降到最低了。这部分真的是每一个环节都需要去考虑,然后最后才能出来一个overall,就是总体成本上有一个大幅的下降。 [60:00] 相当于其实是在每一个步骤都要抠这个细节都要把这一个节奖给做出来没错也是得益于我们在早些年的一些积累向公司建立了一套大规模的MRA生产自动化的平台以及包括了QC但这个的话是整个一间房间所以说做大容易做小男你要把那么多的仪器现在要重新把它做成小的设备把它放到一个几乎是可以portable的这样一套device里面去的话你可以想象它的engineering的挑战是比较大的您公司在做自动化的里面是怎么样可以实现工程上的优化您是有一些什么样的团队他去实现这种肯定还是原来做技术开发的团队做过它的放大是同样的思路但是你要反向思维把它怎么样子做到最小化然后我们再和外部的一些partner来合作指导他们按照我们的思想思路设计去帮助我们把仪器做出来然后我们不断的测试验证所以说这个过程其实是需要一点时间的但是它的好处是就是未来可以实现标准化这样整个一套的生产不再依赖于人完全是机器程序来完成所以说它也可以做到可复制性如果是临床实验一期二期的话十几个几十个病人你很容易控制三期临床实验上千个病人最后商业化的上你可能是我们是百万剂的病人的时候只能靠一台一台不同的仪器来控制它公益的可重复性这里面是不是也需要一些跨界的人才参与啊就不是常规的生物医药领域的人才我们公司的话从新抗原的设计的角度从算法的优化的角度这方面你是需要本身就需要一些interviewdisciplinary的人才所以说我们也邀请了Moderna当年负责新抗原算法设计的总裁Ian来担任公司的Chief AI Officer然后我们搭建了自己的整个Computational Science的团队整个团队里面我们还加入了做automation的人员这一部分的团队是一个非常非常unique或者说是非传统的BioTech的这样一个部门而公司在成长的过程中这个部门始终是在扩招的过程中因为我们越来越意识到从计算科学从AI制药的角度核酸药物是最有可能被AI驱动的这样一个产品因为它的底层就是AUCG这四个字母所以说它从某种意义上就是一个计算科学驱动的学科这也是我们不断在发展公司内部的计算科学Competitional biology这样一个部门的原因而这里面加入了确实很多interdisciplinary的人才夸杰的人才您觉得这个自动化和这个AI就是整个这个全流程自动化这样的一个优化方向吧这个是一个行业趋势吗其他的这种做肿瘤疫苗公司包括莫德纳然后Bellantech然后还有其他一些国内公司大家都是在往这个方向去努力的吗国外的话Moderna肯定是这样子的白文太克的话目前我们了解的不是特别多但我们猜测应该是包括它的一些并购大家都是通过收购这种AI的公司或者算法的公司而爱博生物的话这边是主要采取了自主搭建的模式从我们的角度来讲AI离开自动化就是空谈因为AI需要的是大量的数据训练没有自动化的话是不可能去训练出一个好的AI模型来的所以说这是公司内部在同时一手抓着自动化另一方面用自动化的数据来驱动AI的发展的一个原因所在那我们再具体聊一聊就是AI在肿瘤疫苗的整个研发和这个制造过程中它现在是在什么样的一些环节有应用呢从最开始的抗原序列的预测到最后 MR 序列的优化然后甚至未来像在爱博生物的内部在脂质分子的研发就是递送系统的开发上面几乎它是贯穿整个核酸药的生产研发的过程中所以说尤其在更小种的疫苗应该是把它开发到了极致或者它的应用发展到了极致每一个病人的新抗原的序列是算出来的固定抗原的话像这种driver mutation这是长期的我们说是disease biology来积累下来的我们发现的对吧它不需要什么变化就是在那摆着而个性化种命名每一个人都是算出来的而算的好坏算的准确与否我觉得对你未来的临床实验的结果是病人最后整个的生存期的延长会有一个举着轻重的作用对 然后之前你也提到说这个AI其实像Moderna它的做这些嗯其实也是从很多年前就开始了你觉得最近的这一波包括现在可能Anthoropic这一样公司它也很快就要上市了 AI其实是在 [65:00] 突飞猛进的非常飞速在往前发展您觉得这一波的最新的这一些就是AI的技术它已经有应用在咱们肿瘤疫苗的研发过程中吗它是一个大概什么样的AI的阶段和现在的硅谷的AI的发展势头是什么样的一个关系互联网已经成为今天整个社会发展的一个foundation在前面一二十年那么未来的话AI就是这样一个趋势可是AI的价值的实现它的materialize是需要一个出口的前面的话我们可以看到有很多的工具但是在药物的研发上我们觉得AI可以实现的价值应该是非常非常大的而在这一部分里面还是回到整个的药物的种类比如小分子、蛋白、核酸药那么核酸药是最有可能被AI所驱动的因为它是一个完全计算性的药品的设计,而不设计太复杂的三维的结构它有四个字母所以说计算也不需要太就是一个四进制的算法不像蛋白一样20个氨基酸这样的话算法还有三维的结构它的算法相对会复杂一些会用到现在这些最新的大模型需要很大的算力这样的应用吗我们曾经考虑过要计算整个L1P的排列组合但是因为公司的投资人很多有国内的一些知名的做AI或者TMT领域的投资人也有国际上像软银这样的投资人所以说大家对我们这方面的应用其实都是保持着一个特别积极紧密交流的这样一个态度然后我跟他们跟我们内部的团队包括也讲了一下是否如果是算整个单个MRI分子是可行的啊我们能不能把一个复杂的几只纳米颗粒就Lipinando Particle算出来大家后来考虑一下这个用到的算力将是目前很难很难实现的一件事情可是是我们觉得未来的话真的这部分是有可能实现那么它对于整个核酸药物的发展将是一个又一次极大的促进目前的话我觉得看起来还有挑战但是科技的发展从来都是把不可能变成可能对区分一下您刚刚说的就是新抗原的序列这个地方因为它只有四个剪辑所以它的预测可能相对不需要那么高的算力然后听起来好像也不是一个需要非常复杂的一套AI的算法但是您刚刚说这个纸质的纳米颗粒这个其实相当于是递送这个MRNA进到患者体内的这样的一个包裹的环境需要用到这么强大的算力呢LMP里面最主要的是一个我们叫可电离的杨利兹指示然后这个指示分子相当于一个小分子那么小分子他拥有的算力是有限的可是整个L1P的话涉及到不同的纸质分子和MR一套自主装的系统目前的话大家还是用传统的体内体外筛选的方式来选择更好的递送系统但这样的话显然它的时间成本就会很高,因为他需要去做实验如果未来能通过电脑模拟MRA和脂质分子的反应,以及在细胞内的释放,可以模拟出整个LMP低送的效率的话,你可以想象,那么它会极大极大的加速整个低送领域的发展。现在的话,如果是MRA一个MRA可以表达100分蛋白分子。随着递送系统的提升一个MRA如果我们可以通过递送系统通过MRA续流的对话可以表达一万个蛋白质分子的话就是它的递送效率再提高一百倍那么未来有很多的蛋白质分子或者蛋白药物都可以通过mRNA这种形式可以得到一个更快速的研发您说的这个递送的这个效率包括就是去优化这个lnp这个壳比如现在在做这个肿瘤疫苗它是用的是一个现货的lnp还是说真正每一个个性化的mRNA还要去为它设计这个不同的lnp那如果要是把它就是像您说的就是计算更好的这个lnp它是在什么样的环节上有一个优化呢?所以说是个性化肿瘤疫苗但是我们也不希望里面有太多太多个性化的部件和产品因为这样的话它就面临着一个更大的一个复杂性和不可控性所以说目前的话个性化肿瘤疫苗个性化的部分只是在于核酸的序列新抗原的预测以及基于新抗原的序列我们生产出来的MRNA序列它的递送系统是固定的而这样的话你的一套递送系统面对这么多复杂的不同的MRNA的序列它的长度必然你要对这套的系统进行着一个非常扎实的开发使得它能兼容未来的话如果这部分有进一步的提升的话那么我们可能把肿瘤疫苗或者新抗疫种疫苗的剂量进一步的降低那么它的成本也会进一步的下降同时的可能给大家带来的不良反应也会得到进一步的控制所以说目前的不良反应已经是完全在一个可接触的范围内既然说到AI 其实有很多 [70:00] 大佬那像25年的时候Stargate这个项目甲骨文的创始人他也说将来有了这个个性化的重流疫苗就可以在AI的帮助下很快地设计出来整个这个疫苗制造呢48小时就可以完成包括前两天马斯克针对这个Moderna临床三系的突破他说以后疫苗它就变成了一个软件问题变成了一个software problem您怎么看这个硅谷的这一些技术的先取者他们对于AI在种族疫苗在这个生物医学中的这个应用你觉得他们会很乐观吗还是你怎么看待他们的这个判断他们说的没有错就是在技术层次上它就是一个软件的在另一个方面的话像我说是一个工程的挑战这些都可以不断的去解决 但是还面临着一个就是现有一套监管体系毕竟是药品所以说我们对它的监管还是要有一定的要求那么它的生产放行这个时间相对来说在两周之内这个目前来讲还没有一个特别好的办法可以把这部分时间进一步的缩短他们讲的计算的挑战和算力的要求包括算法设计这些部分确实可以在很短的时间内完成因为它就是一个软件和工程学的问题对 您提到监管挑战那是不是也可以展开讲一讲就是现在对一个个性化的肿瘤疫苗来说监管上可能有什么样的一些区别然后会导致在监管上产生一些挑战像我刚才说从进入到一期开始你的算法公益就不能再变可是从生物技术的角度而言一期和二期临床实验往往还是给你提供进一步改进的空间你从临床上获得数据包括回过头来优化算法所以说在三期临床之前你最好是能把所有的可提升的空间再进一步应用但更加化肿率疫苗目前来讲监管是已经我觉得对各性化种旅游有了很大的一个在监管层次的突破但是有一些生产工艺流程上的这些要求还是不能变的就是公益不能再允许更改因为这会影响到你产品的一个安全性有效性在临床一期二期验证过的安全性有效性在三期内你不能重新再进行一些变更所以说药品有药品自身的一套管理方法然后从软件从AI从数据算法上它也有不断迭代的需求而这两方面的话目前我觉得是未来可能我们会需要去跟监管不断讨论不断研究的一个方向对以及我想这个里边尤其是个性化的主流疫苗它相当于是要为每一个患者去设计针对他的中流的突变的新抗原的疗法监管上怎么去确保这一套算法设计出来这个新抗原的序列这套mrn它其实在每个人身上都是可以适用的会不会这里面其实有一些人是更适用有一些人其实是反而是没有那么有效的就跟现在的药品一样所有的药品也不是对每个人的疗疗都一样第一监管要保证这个产品它的安全性他审批的其实不是一个产品它审必的是一套平台技术而Modern恰好就是在疫情期间它证明了它平台技术的一个安全性而在临床1727又证明了他在这个给药剂量下整个平台技术的一个可靠性所以说最后有效性的话是在三期临床实验中就获得了但是能否近三期首先要看你一个公益的可重复性以及你的安全性尽管上现在还有很多挑战我看到就是也有报道说Moderno他们其实是希望2027年这一款药物就可以上市的那您觉得它这个上市时间点是一个比较现实的时间点吗就是从一个监管的角度来说的话现在是有一个三期的积极的结果嘛那他们可能会在今年晚一点的这个大会上公布他们具体的这个临床数据那到这个上市的时间就监管的流程都很清晰你觉得27年会是一个我们是可以期待到第一款个性化的重油疫苗吗?我们肯定是很期待这样一款产品能进到的上市我们也相信从公司患者群体以及监管的角度都有动力去做这样一件事情从现在看来的话我不知道会不会有一些前期包括可能您也跟就是因为现在也在做这个研发吗那可能也会跟国内的一些监管会不会有一些交流就是在这个上市的上市的上面可能在哪些环节会比较有挑战吗目前来讲的话我觉得应该大的挑战是不会有了因为大家都对于平台技术的一个认可所以说也知道批这样一款产品不是在批一款产品而是在基于平台技术的基础上去看待这样一款产品的研发所以我们目前不认为在国内外在监管上还有真正的一些障碍没有跨过去的那后面如果这个疫苗可以大规模的生产那现在看来的话您觉得这个主要的瓶颈会在什么样的地方在这个产业化上面主要的瓶颈我们认为还是最后在中国 [75:00] 也好在美国也好其实最最重要的还是要拿出令人信服的数据吧至于工业化我觉得在现在的一个技术发展的前提下应该都不是一个特别大的挑战工程化问题都是可以被解决的没错中央还是需要看到疗效对技术但是呢疗效的话其实它是包含了整个从一开始算法到最后你生产工艺然后以及临床的策略所以把这些方方面都包围起来最后一个总体的结果然后我们再来回顾一下从COVID疫苗到我们现在肿瘤疫苗的这样的一个演化吧其实应该是说整个肿瘤疫苗有这么十多年很漫长的研发的一个进程但是呢在20年前后有这个COVID疫情MRNA的出现和当时的对于MRNA疫苗的投资其实可能是加速了整个一个MRNA疫苗领域的一个进展也想请问一下您从一个内行角度来说就是COVID这一个MRNA疫苗的研发对于肿瘤疫苗的研发它中间会有什么样的就产业上啊或者整个这个行业是有什么助力吗它对整个平台技术我觉得是有一个巨大的推动的整个生产工艺生产流程哪些地方的话我们可以进一步提升产品的质量就比如说是进一步提升产品的纯度降低它的杂质然后用这样一个在工艺上提升的产品再去开发肿瘤疫苗或者应用到肿瘤疫苗的产品上对于整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个巨大的提升相当于说就是借着COVID疫苗的生产相当于做了一次练兵可以这么说加速了一个技术的成熟然后还有一个点就是因为您之前也说像黑色素流为什么去先选了黑色素流这个试验证呢是因为可能它可以比较快的去验证肿瘤疫苗是不是可以有一个比较好的结果为什么肿瘤疫苗整个的研发现在才有一个三期的积极的结果读出为什么需要这么多年的时间肿瘤疫苗的研发才可以有一个突破但是相比于mRNA疫苗COVID期间这个这个疫苗它其实就是很快的制造出来为什么肿瘤疫苗会这么的艰难呢肿瘤首先要复杂得多,它不是一个病毒新冠疫苗的话它的成功也是基于人类以前对于RSV疫苗抗原的识别的一个突破就是我们找到了这个PRE-F的抗原序列可以使得针对于新冠疫苗它的抗原的认定以及新冠疫苗的开发可以迅速的推进而肿瘤的话它从来都是多病因的再有的话就是新冠疫苗的临床实验相对来说当时在大流行期间发病比较高 病例比较容易捕捉 那么他入阻也会快而肿瘤的话是需要肿瘤患者的 这里面的话入阻了1000多人但是我相信他入阻排查 因为有入阻的标准和条件嘛 可能筛选的病人要远远高过1000你就可以想象一个是给健康人一个是给病人健康人的群体是远远超过病人群体同时病人的话还要经过大规模的筛查是否适合入住的条件所以说整个的话肿瘤产品或者治疗性产品它的时间就是比预防性的产品要长一些这也是为什么Moderna在新冠疫苗之后最先上市的两款产品是RSV和流感而不是肿瘤疫苗而目前来讲我们肿瘤疫苗的开发现在也只是到了一个有非常积极的信号read out的阶段还没有正式货皮上市离正式货皮上市其实还是有一段路要走的我们展望一下您觉得未来的我们说5到10年一个中期中长期的一个时间你觉得肿疗疫苗领域会发生什么样的变化我们可以期待一些什么样的结果呢我觉得这款疫苗上市获批之后它会整个改变肿瘤病人治疗的现状因为就像我开始讲很多临床医生相信即使对于 PD-1 低表达的病人也可能从 PD-1 的产品种获益所以说那么这款如果这款肿瘤疫苗获批那么我相信会有更多的医生认为即使是在没有获批的适应症里面这些病人也有可能从各性化肿瘤疫苗这款产品中获得一个极大的生存上面的获益现在这一款疫苗它是针对黑色素瘤吗?如果我们把这个时间聚焦到未来的五到十年,您觉得是会我们是可以期待比如越来越多的这个流种它会有主要疫苗的这个获批就是如果是在落实掉具体的一个层面的话你觉得五到十年可能会发生什么呢5-10年PD1获皮的适应症我觉得mr种疫苗都会如续获皮哦那还是一个非常广阔的一个这个重瘤的这个病谱的是的好的那刚才我们的这个整个讨论中您觉得还有哪一些可能我们还 [80:00] 但是您觉得也对于这个肿瘤疫苗的领域非常重要的点吗我觉得问的已经非常详细了我们讨论了从机制工艺监管的挑战以及未来的预期应该是我相信这也是我在某种的这样一个三七零床结果公布之后的话可能做的最深入的一次参讨吧太好了好的那我们今天的这个访谈就到这里非常感谢英国博士的时间好的好的也谢谢谢谢你谢谢大家以上就是我与英国博士对mRNA肿瘤疫苗这个话题的对话一方面令我对肿瘤疫苗在越来越多癌种的治疗和应用充满期待另一方面也特别期待AI和自动化对肿瘤疫苗生产的提效让肿瘤疫苗真正成为病人用得起的产品好,以上就是我们这期视频播客的全部内容了,你们的点赞留言和转发是支持我们硅谷101做好深度科技和商业内容的最佳动力。我是雨珊,那我们下期节目再见。