【瞭望】创新药激战——全球肿瘤药物，即将进入“中国时代”

【瞭望】创新药激战——全球肿瘤药物，即将进入“中国时代” — 温竣岩

温竣岩

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Key ideas

  • 肿瘤创新药面临极高研发壁垒与“双十定律”考验，行业数据显示常规药物临床转化率仅10%，而抗肿瘤药物从一期临床到获批上市的平均概率更跌落至惊人的5.3%。 (10:00)
  • 抗癌药研发历经奠基、联合化疗、焦土微环境与靶向治疗等多轮技术周期演进，其源头甚至可追溯至二战巴里港空袭遗留芥子气中诞生的首款化疗药氮芥。 (20:00)
  • 1997年利妥昔单抗获批开启了肿瘤靶向治疗时代，凭借ADCC、CDC与诱导凋亡三重机制，在20余年专利期内实现超1115亿美元销售额并大幅提升淋巴瘤治愈率。 (35:00)
  • 中国科学家早期通过全反式维甲酸联合三氧化二砷“不杀而化”诱导分化APL白血病登上世界舞台，如今在全球抗肿瘤创新药格局重组中正逐步迈向“中国时代”。 (30:00)

Detailed notes

## Background 该视频由创作者“温竣岩”于2026年9月23日发布在哔哩哔哩（Bilibili）平台。视频简介指出，癌症作为脱胎于正常细胞突变的“众病之王”，其抗争本质是人类在与自身进化的机制对抗，由此拉开全球创新药激战与医学探索的历史帷幕。

## TL;DR 内容系统梳理了抗肿瘤药物跨越八十余年的演进历程与研发底层逻辑，揭示了从新药靶点筛选、残酷临床终点到专利悬崖博弈的“黑箱”险途。叙事串联起二战巴里港空袭废墟中诞生的首款化疗药氮芥、突破序贯疗法耐药死局的VAMP联合化疗方案，以及中国学者开创的“不杀而化”白血病分化诱导疗法和福克曼逆袭的抗血管生成假说。最后，视频通过剖析利妥昔单抗的三重杀伤机制与CD20黄金靶点，展现了靶向单抗如何改写血液肿瘤格局，并引向全球肿瘤创新药步入“中国时代”的宏大图景。

## Atmosphere & style 全片呈现出冷峻严密与史诗悲壮交织的叙事质感，用“黑夜射箭”等极具画面感的比喻将艰深的分子生物学机制抽丝剥茧。从白血病病房里患儿向死而生的孤注一掷，到孤胆学者承受数十年学术偏见的苦守，字里行间浸透着对生命困境的深切悲悯与人文张力。聆听体验如同穿行在一座充满硝烟与理性智性的百年医学战壕中，兼具直面绝症的沉重战栗与人类向死探索的磅礴力量。

## Bulletin - [10:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=600s) 肿瘤创新药面临极高研发壁垒与“双十定律”考验，行业数据显示常规药物临床转化率仅10%，而抗肿瘤药物从一期临床到获批上市的平均概率更跌落至惊人的5.3%。 - [20:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1200s) 抗癌药研发历经奠基、联合化疗、焦土微环境与靶向治疗等多轮技术周期演进，其源头甚至可追溯至二战巴里港空袭遗留芥子气中诞生的首款化疗药氮芥。 - [35:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2100s) 1997年利妥昔单抗获批开启了肿瘤靶向治疗时代，凭借ADCC、CDC与诱导凋亡三重机制，在20余年专利期内实现超1115亿美元销售额并大幅提升淋巴瘤治愈率。 - [30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 中国科学家早期通过全反式维甲酸联合三氧化二砷“不杀而化”诱导分化APL白血病登上世界舞台，如今在全球抗肿瘤创新药格局重组中正逐步迈向“中国时代”。

## Key takeaways - [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=0s) 癌症本质上是机体正常基因激活或突变后与自身进化机制对抗的疾病，药物研发遵循识别并结合细胞内特定蛋白质靶点的第一性原理。 - [05:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=300s) 创新药研发面临周期长与专利断崖博弈，辉瑞立普妥14年狂揽1250亿美元后遭遇仿制药与带量采购价格雪崩，倒逼药企争分夺秒哺育新管线。 - [10:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=600s) 肿瘤临床试验设计极具残酷性，一期临床直接以无药可用的末线患者为对象探索最大耐受剂量（MTD），三期临床则以PFS和OS为生死金标准。 - [15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=900s) 人体黑痣是由BRAF突变激活与P15/P16代偿冻结达成的良性肿瘤稳态，但叠加TERT启动子突变后会恶化为凶险的“皮肤癌之王”黑色素瘤。 - [20:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1200s) 1943年二战巴里港美军弹药船空袭泄露芥子气，军医病理样本启发科学家研发出首个现代抗肿瘤化疗药物氮芥。 - [25:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1500s) 1960年代VAMP多药联合化疗方案打破传统“序贯疗法”导致的耐药僵局，将儿童急性淋巴细胞白血病5年无病生存率大幅拉升，重塑抗癌范式。 - [25:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1500s) 重金属药物顺铂、土壤提取物阿霉素与植物提取物紫杉醇的相继面世，催化华尔街资本全面涌入肿瘤医药产业。 - [30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 陈竺与王振一团队确立全反式维甲酸联合三氧化二砷方案，通过诱导癌细胞良性分化与凋亡，将急骤致命的APL白血病五年无病生存率提升至95%以上。 - [30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 哈佛学者福克曼提出“切断血管饿死肿瘤”的理论历经20年学术孤立与嘲讽，最终催生贝伐珠单抗，确立抗血管生成疗法地位。 - [35:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2100s) 传统化疗药物多属强致癌物，大剂量给药带来的环境次生污染与医护职业暴露风险，直接倒逼了医院静脉用药调配中心（PIVAS）的建立与规范化。 - [40:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2400s) 利妥昔单抗依托CD20靶点的高表达与均一性，综合调动ADCC、CDC与细胞凋亡通路精准清除恶性B细胞，摆脱了传统化疗骨髓抑制等系统性毒性。 - [40:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2400s) 利妥昔单抗的巨大临床与商业成功推动抗癌研发从传统盲目杀伤转向免疫特异性清除，为后续以PD-1为代表的免疫时代和全球肿瘤研发“中国时代”奠定基础。

## Detailed walkthrough ### [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=0s) 癌症的本质与药物研发的“黑箱”

在人类文明进程中，天花、鼠疫、霍乱、艾滋、埃博拉等瘟疫曾夺走无数生命，但癌症在疾病图谱中截然不同，被公认为“众病之王”——因为它直接源自我们自身。过去相当长的一段时间里，医学界一度以为癌症是由外源性病毒感染所致，鸡身上的肿瘤诱发实验更曾被视为铁证。直到1975年，科学家首次证实癌基因其实就脱胎于正常细胞，一旦被激活或发生突变，便会滑向失控深渊。这一发现带来了近乎哲学层面的震撼：“我们与癌症的战争，实际上是在与自身进化的机制对抗。”癌细胞比正常细胞更具生命力、侵略性和生存适应力。随着现代医学将大量传染病逐一攻克、人类预期寿命显著延长，癌症的杀伤力却与日俱增。若算上直系亲属与家庭成员的波及，全球约有92%的人在一生中至少会经历一次癌症的沉重阴影。抗癌药物研发因此成为现代医学的绝对制高点。

医药研发是全人类最艰难、复杂且背负沉重伦理道德的产业之一。制造手机或汽车等工业品，企业拥有详尽的基础原理与工程图纸，可以按部就班推进；而新药研发几乎处处受制于人体和疾病这个巨大的“黑箱”。新药研发存在一条第一性原理：所有药物本质上都是通过识别并结合细胞表面或内部的特定蛋白质来干预病程。当某种疾病发生时，如果阻断细胞内特定蛋白质的异常变化即可终止疾病，该蛋白质便被称为“靶点”（Target），能够与之结合并起效的分子则是“候选药物”。

新药早期的筛选过程宛如一场极致的盲测：“想象一下，你被放进一个完全黑暗的足球场，手上有一堆材料，现在你要在黑暗中用这些材料组装出一把弓箭，然后利用弓箭射中一个你不知道在哪儿的乒乓球。在经历万千阻碍成功射中之后，你还要找到一个确定的角度、力度模式，保证未来每一次都能射中。”为了打破这种黑暗，现代医药逐步构筑起跨学科的联合攻坚体系： - 依靠基因组学与遗传学初步圈定可能的异常靶点范围； - 依托分子生物学、分析化学、生物信息学交叉形成的“组学分析”，确认靶点的真实存在与生物学功能； - 历经千万次化合物筛选与分子改造，方能遴选出最初的候选药物。

```mermaid flowchart LR accTitle: 早期药物发现流程 accDescr: 从基因组学锁定靶点到候选药物确定的早期研发步骤 subgraph S1["靶点发现与确认"] A["基因组学/遗传学<br/>锁定范围"] --> B["组学交叉分析<br/>分子/生信/化验"] B --> C["确认靶点功能"] end subgraph S2["分子筛选与优化"] C --> D["化合物高通量筛选"] D --> E["先导化合物优化"] E --> F["确定候选药物 (PCC)"] end ```

[05:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=300s) 临床试验的险途与专利制度的博弈

确定候选药物仅仅是漫长研发的第一步。美国国立卫生研究院（NIH）将药物研发拆解为八个核心环节，而人体环境的高度异质性——人种、性别、年龄、地域及基因表型的不同——使得药物可能产生天差地别的反应。新药必须先进入临床前阶段，在小鼠、猴子等实验动物身上完成药代动力学（PK）与毒代动力学（TK）评估，以证明基础安全性。这些海量数据被汇总成一份新药临床试验申请（IND）提交给监管部门。

IND获批后，新药进入极为严苛的人体临床试验。临床试验共分为四期： - **一期临床（Phase I）**：通常招募20至80人，探索基础安全性、耐受性与人体代谢规律； - **二期临床（Phase II）**：扩展至100至300人，初步探索有效性剂量与安全性信号； - **三期临床（Phase III）**：动辄纳入数百至数千人，与标准治疗方案展开大规模随机双盲对照。

三期临床通过后，药企方可递交新药上市申请（NDA）。一份NDA申报材料往往长达10万至50万页。不同国家监管机构的审评节奏各异：美国FDA的标准审评周期约为10个月；中国国家药监局（NMPA）的标准审评时限约为200个工作日；欧洲药品管理局（EMA）标准审评为210天，但算上向欧盟委员会报批的最终流程，平均耗时超过400天。药品获批上市后，仍需在真实世界的大规模用药人群中推进第四期临床（Phase IV），持续监控罕见不良反应。业界常以“双十定律”形容创新药的代价：耗时十年、耗资十亿美元；而这仅仅是指那些最终成功的幸运儿，其余90%的在研新药都会在人体临床阶段折戟沉沙，沉淀为数以亿计的研发亏损。

```mermaid flowchart TD accTitle: 新药临床研发及审评路径 accDescr: 新药从临床前阶段、一至四期临床到监管申报的漫长生命周期 subgraph Pre["临床前与审批"] A["动物实验 (PK/TK)"] --> B["提交 IND 申请"] B --> C["获批进入人体试验"] end subgraph Clinic["人体临床研究"] C --> D["I 期临床 (20-80人)"] D --> E["II 期临床 (100-300人)"] E --> F["III 期临床 (数千人)"] end subgraph Launch["审评与上市后"] F --> G["提交 NDA (10-50万页)"] G --> H{"监管机构审评<br/>FDA / NMPA / EMA"} H -->|批准| I["正式上市销售"] I --> J["IV 期真实世界追踪"] end ```

为维系药企的研发造血能力，各国均设立了专利保护机制。药企在一期临床前就必须公开大量制备与动物实验数据，为了防范技术泄露，此时就不得不申请化合物专利。然而，漫长的临床周期使得药品获批上市时，往往只剩下不到10年的专利寿命。为此，美、欧、中等国均出台了“专利期限补偿制度”（最高补偿5年，且新药上市后总有效专利期一般不超过14年）。药企依靠王牌产品在专利期内获取的巨额现金流，必须争分夺秒哺育下一代管线，否则在专利悬崖（Patent Cliff）面前将瞬间遭遇重创。 - **立普妥（Lipitor，阿托伐他汀）的兴衰案例**：辉瑞于1996年推出用于降胆固醇的心血管药王立普妥，上市初期单片价格约5美元。在2000至2004年间，其全美零售价上涨了25%，甚至被美国政府写进通胀与医保报告。 - **吸金巨兽与专利断崖**：从1997年到2011年的14年间，立普妥累计销售额突破1250亿美元，一度为辉瑞贡献了整整四分之一的年度营收。 - **跌落神坛的落差**：2011年12月专利到期后，仿制药排山倒海般涌入，价格雪崩。到中国推行药品集中带量采购（集采）时，阿托伐他汀的竞标价格甚至一度被击穿至每片0.09元人民币。

[10:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=600s) 肿瘤临床终点的残酷性与基因突变之谜

普通慢性病药物临床一期多采用健康志愿者，但在肿瘤等重症领域，伦理与试验逻辑发生了彻底的改变。肿瘤一期临床招募的几乎全部是“末线患者”——这意味着这群患者已经经历过多轮标准放化疗及各种一线、二线治疗方案，体内肿瘤依旧进展失控，且临床上已无任何获批药物可用，参与新药临床试验是他们生命绝壁前的最后一线生机。

肿瘤临床试验从指标设计上就透露出极其理性的残酷感： - **DLT（剂量限制性毒性）与 MTD（最大耐受剂量）**：一期临床核心并不在于考察肿瘤能否缩小，而是在末线患者身上不断推高用药剂量，记录下在何种给药水平下会出现无法耐受的严重不良反应（DLT），进而倒推算出患者能够承受的极限天花板，即MTD。 - **ORR（客观缓解率）与 DOR（缓解持续时间）**：二期临床旨在捕捉疗效信号。ORR衡量肿瘤缩小达到预设标准（完全缓解CR与部分缓解PR）的患者比例；DOR则度量自肿瘤出现缓解起，直至病灶重新恶化或患者死亡所维持的时间跨度。一旦指标不达预期，药企便会果断砍掉管线止损。 - **PFS（无进展生存期）与 OS（总生存期）**：三期临床的金标准指标。PFS计算患者从开始服药到肿瘤再度进展或死亡的时间，衡量的是药物对肿瘤的“压制时长”；OS则是从用药开始直至死亡的绝对生存期，代表药物究竟能否切实“延长生命”。如果无法在生存获益上拉开统计学显著差异，药品就绝无获批可能。

根据BIO统计2011至2020年的全行业数据，常规创新药从一期临床到获批上市的平均概率仅为10%，而肿瘤药物更是跌落至惊人的5.3%。高达94.7%的肿瘤药物研发项目均以失败告终，无数科研人员只能一次次折戟重来，退回无边的黑暗中再次搭箭拉弓。

肿瘤在广义上指体内异常膨大的肿块或增生物，狭义上特指机体组织细胞异常增殖所形成的新生物。人体每天有数万亿个细胞在进行分裂与DNA复制，但生命体底层的复制机制绝非电脑代码般严丝合缝的“Ctrl-C与Ctrl-V”，每次复制都会产生随机的碱基配对错误。除人体内生性的复制失误外，外界紫外线、电离辐射、化学毒物也会引发DNA单双链断裂与错配。人类基因组中，直接指导蛋白质合成的编码区仅占约2%，其余98%曾被早期科学家粗暴地称为“垃圾DNA”的非编码区，主要承担转录调控与分子开关功能。绝大多数突变落在非编码区并被机体自身的DNA修复酶妥善纠正；只有当致命的突变恰好落入那关键的2%编码区时，肿瘤的潘多拉魔盒才被真正叩开。

[15:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=900s) 从良性黑痣到“皮肤癌之王”黑色素瘤

细胞内部天然维系着原癌基因（Proto-oncogenes）与抑癌基因（Tumor Suppressor Genes）的动态制衡。原癌基因主管正常细胞的生长与分裂驱动，而抑癌基因则扮演刹车与纠错防线的角色。以人体皮肤上极为常见的黑痣为例，它在病理学上其实是一座被成功刹停的良性肿瘤样本： 1. 皮肤底层的黑素细胞负责合成黑色素，阻隔紫外辐射。东南亚及中国西部等高紫外线暴露区域的人群肤色偏深，正是该保护机制调动的结果。 2. 负责向黑素细胞下达分裂增殖指令的“信号放大器”是著名的原癌基因BRAF。在未接收外界生长信号时，它处于休眠状态；一旦BRAF特定位点发生突变，便会进入不受控的持续自激活状态，持续发出分裂指令。 3. 然而，人体启动了代偿性的抑癌机制：BRAF突变引发异常增殖的同时，强行触发了P16与P15抑制蛋白的高表达。P16延缓细胞周期进程，P15则直接定点中止细胞分裂。 4. 数十万个被BRAF突变唤醒但旋即被P15/P16联合冻结的黑素细胞，最终簇拥停留在真皮浅层，形成了一颗边缘整齐、人畜无害的黑痣。

类似的良性肿瘤还包括女性高发的子宫肌瘤（大多由MED12基因突变诱发，依赖雌激素滋养）以及甲状腺腺瘤（直径小于2-3厘米常无需干预，大于3厘米方行动手术）。良性肿瘤具备四个典型特征：边界清晰、生长缓慢、细胞异型性微弱、绝不发生远端转移。

然而，一旦抑癌基因防线在长年累月的细胞复制中全面失守，悲剧便会发生。黑素细胞在经历BRAF突变增殖后，染色体末端保护遗传信息免于磨损的“端粒”（如同鞋带两端的塑料套）本会随着分裂逐步消耗殆尽，迫使细胞走向衰老与凋亡；可一旦发生关键的TERT启动子突变，细胞便会异常激活端粒酶，获得无限复制的永生化能力。当“BRAF激活突变 + P15/P16失活突变 + TERT突变”三重打击接踵而至，一颗普通的黑痣便会在极短时间内蜕变为凶相毕露的黑色素瘤： - **皮肤癌之王**：黑色素瘤占所有皮肤癌病例不足5%，但其致死人数却占到皮肤癌总死亡人数的80%以上； - **突变谱系**：临床上超过90%的黑色素瘤携带TERT突变，超过50%携带BRAF突变； - **免疫逃逸**：虽然以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法改写了治疗格局，但超过50%的患者会迅速产生原发或继发性耐药。最新研究更发现黑色素瘤能释放诱饵分子捕获人体的细胞毒性T细胞，中晚期患者的临床预后极度凶险。

[20:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1200s) 毒气废墟中诞生的第一代化疗药物

抗癌药物探索的最初曙光，令人唏嘘地源于人类自相残杀的化学武器——芥子气（Mustard Gas）。一战期间德军大规模使用芥子气造成惨重伤亡，战后《日内瓦议定书》严令禁止使用化学武器。然而二战爆发后，各大阵营依然暗中防备。耶鲁大学两位药理学家受军方密令研究芥子气解毒剂时，意外察觉到芥子气能够以极具破坏性的方式定向摧毁机体的淋巴组织与骨髓造血干细胞。

1943年8月，美国总统罗斯福秘密批准向地中海战区运送一批化学弹药储备。美军货轮“约翰·哈维号”（SS John Harvey）满载2000枚绝密的芥子毒气炸弹驶抵意大利南部的巴里港（Bari）。11月底抵港后，由于毒气弹属于极高级别军事机密，港口指挥系统并未安排优先卸载，哈维号只能在泊位排队等待。此时盟军已将战线推至罗马以北，盲目认为德国空军已彻底丧失对意大利南部的空袭能力，遂将战机悉数抽调支援前线，巴里港上空未留存任何战斗机巡航护航。

1943年12月2日傍晚，德军轰炸机群突袭巴里港。在短短一小时的烈火轰炸中，盟军多艘运输舰被炸沉，3.1万吨物资沉入海底，哈维号与腹中的2000枚芥子气弹被引爆殉爆。致命的芥子气油状液体在海水中肆意扩散，混杂着海面的燃烧浮油，化作剧毒蒸气云团笼罩了整个港区。24小时内，628名军民出现严重的芥子气中毒指征，肺水肿、失明与皮肤溃烂爆发。

```mermaid flowchart TD accTitle: 从巴里港空袭到氮芥诞生的历史脉络 accDescr: 芥子气化学武器在巴里港泄露后启发军医与科学家发明首款抗癌药物氮芥 A["1943年 巴里港空袭<br/>约翰·哈维号沉没泄露"] --> B["军医亚历山大秘密救治<br/>保存遇难者尸检组织样本"] B --> C["证实毒气对淋巴组织的抑制作用"] C --> D["实验室合成低毒类似物: 氮芥 (Nitrogen Mustard)"] D --> E["晚期淋巴瘤患者体内肿瘤缩小"] E --> F["1949年 FDA 批准氮芥上市<br/>开启现代肿瘤药物治疗纪元"] ```

在官方严禁承认毒气存在的严密封锁下，被派往现场支援的美国陆军军医亚历山大（Stewart Alexander）凭借专业敏锐度迅速识破了芥子气中毒迹象。他顶住军方压力，果断说服前线医护按芥子气暴露方案施救，不仅挽救了数百人生命，更秘密保留了大量遇难者尸检的淋巴与骨髓病理标本。科研人员随后以芥子气为原型进行结构修饰，成功合成了毒性较低的衍生物——氮芥（Nitrogen Mustard）。当氮芥被注入一名垂死绝望的晚期淋巴瘤患者体内后，原本顽固的肿瘤组织竟奇迹般地显著缩小。1949年，氮芥正式获得美国FDA批准上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤。自此，现代肿瘤化学药物治疗的大门在一场军事悲剧的残骸上被轰然推开。

[25:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1500s) 联合化疗时代与“大逆不道”的破局者

在从1943年氮芥诞生至今的80余年抗癌药物发展史中，人类共经历了六个技术迭代周期，其间发生过三次颠覆主流认知的底层大洗牌：

1. **奠基时期（1943—1965年）**：在此之前，医学界普遍将药物治疗肿瘤视为江湖游医的“庸医骗术”，认为只有外科手术与放疗才是正统。氮芥获批彻底粉碎了这一偏见。随后，抗代谢类药物甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）、5-氟尿嘧啶（5-FU），首个广谱烷化剂环磷酰胺（CTX），以及从长春花中提取的天然抗肿瘤生物碱长春碱等药物如雨后春笋般破土而出，至今仍是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的基石方案。 2. **联合化疗时期（1965—1990年）**：20世纪60年代前，临床主流推崇的是“序贯疗法”（Sequential Therapy），即按部就班、单一按顺序尝试药物，以便清晰观察单药毒性与耐受表现。然而，序贯疗法的弊端极为致命：肿瘤细胞增殖迅速、突变极度活跃，往往单药使用数周后便迅速进化出耐药株，患者几乎无一幸免。

1965年，美国国家癌症研究所（NCI）的三位年轻学者做出了惊世骇俗的推论：彻底消灭肿瘤的唯一可能，是同时联合应用多种机制截然不同的药物形成合围。他们冒天下之大不韪，将甲氨蝶呤、长春新碱、6-巯基嘌呤、泼尼松四种剧毒药物打包使用，开创了著名的“VAMP方案”： - **生死边缘的孤注一掷**：当时的白血病病房恍若人间地狱，儿童患者外周血白细胞常断崖式跌破300，恶化以周为单位，入院次日便暴毙的惨剧屡见不鲜，医生每天早晨都在向家属下达死亡通知。序贯疗法在当时实质上等同于死刑宣判。 - **突破性的临床数据**：在VAMP方案启动初期，极端重叠的骨髓毒性将多名患儿推向休克死亡边缘，引来业内学者与同僚的激烈声讨。然而熬过危险期后，患儿被摧毁的骨髓开始惊人地重新造血——60%的儿童白血病实现临床缓解，其中半数患儿达成了超过5年的“无病生存期”（DFS），即医学意义上的临床治愈。

```mermaid flowchart TD accTitle: 化疗方案演进：从序贯到联合 accDescr: 序贯疗法因单药耐药而失败，VAMP等联合方案实现儿童与成人晚期癌症的长期无病生存 subgraph Old["传统策略：序贯疗法"] A["单药 A"] -->|耐药失效| B["单药 B"] B -->|耐药失效| C["肿瘤进展失控/患者死亡"] end subgraph New["变革策略：联合化疗 (多机制合围)"] D["VAMP 方案<br/>甲氨蝶呤+长春新碱+6-巯基嘌呤+泼尼松"] --> E["儿童急性淋巴细胞白血病<br/>60%缓解 / 5年 DFS 突破"] F["MOPP 方案"] --> G["霍奇金淋巴瘤<br/>66% 患者 DFS 超过 10 年"] G -->|低毒优化| H["ABVD 方案"] end ```

联合化疗彻底颠覆了全球肿瘤治疗的思维范式，成人实体瘤联合方案随之井喷。针对霍奇金淋巴瘤的MOPP方案让66%的晚期患者活过了10年DFS，成为首个攻克成人晚期恶性肿瘤的化疗范式；五年后，毒性更低且疗效更佳的ABVD方案将其迭代。

与此同时，传奇化疗药物在机缘巧合下接连登场： - **顺铂（Cisplatin）**：1965年化学家罗森伯格（Barnett Rosenberg）研究电场对细菌生长的影响，意外发现通电后细菌停止分裂。历经两年排查，才确定导致细菌停止分裂的根本不是电场，而是铂电极在溶液中电解反应生成的微量铂配合物。1974年，医学界大胆将这种重金属引入难治性睾丸癌临床，将历史缓解率从可怜的5%直接暴力拉升至75%，于1978年获FDA批准上市。 - **阿霉素（Doxorubicin）**：从意大利土壤中的链霉菌代谢物中提纯析出，迅速确立了在淋巴瘤与乳腺癌治疗中的基石地位；其显著的心脏累积毒性直接倒逼医学界规范了DLT（剂量限制性毒性）的监控标准。 - **紫杉醇（Paclitaxel）**：植物学家在华盛顿州以北原始森林中的太平洋紫杉树皮上提取出这种结构复杂的二萜类化合物，其出色的抗微管解聚机制引发了全球轰动。紫杉醇在商业上的巨大成功向华尔街展示了抗癌药物不可估量的商业回报，庞大的风险资本与跨国药企自此全面涌入肿瘤赛道。

[30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 焦土抗癌、分化诱导与血管生成的偏见逆袭

肿瘤药物演进的第三个周期是“焦土时期”（约1970至2000年代初，与第二时期交叠并行）。药物研发的视线开始从直接杀伤肿瘤细胞本身，逐步延伸至破坏肿瘤赖以滋生蔓延的微环境与营养“土壤”。这一时期涌现了三座划时代的医学丰碑，而中国科学家在此完成了对现代肿瘤医学的首次登场：

- **他莫昔芬（Tamoxifen，1977年获批）**：乳腺癌细胞增殖高度依赖雌激素信号的传导。科学家发现通过阻断雌激素受体（ER）即可扼杀癌细胞生机。他莫昔芬凭借与雌激素极其相似的立体分子构型，在乳腺组织内与内源性雌二醇竞争结合雌激素受体，成为全球首个针对肿瘤特定分子依赖机制的划时代药物，确立了内分泌治疗的全新通路。 - **全反式维甲酸（ATRA）联合砷剂（三氧化二砷）**：急性早幼粒细胞白血病（APL）曾被视为起病最急骤、死亡率极高的血癌凶魔。1988年，中国陈竺、王振一团队打破了“非死即生、必须用剧毒药物杀死癌细胞”的传统思维，开创性证实ATRA可以诱导APL白血病细胞向成熟粒细胞“良性分化”，随后联合传统中医药提炼的三氧化二砷诱导凋亡，使得该恶性血液病的五年无病生存率奇迹般跃升至95%以上。这一成就被评为全球十大医学进展之一，中国科学家提出的“不杀而化”理念，成为至今仍闪耀在全球肿瘤学殿堂的独创智慧。 - **贝伐珠单抗（Bevacizumab）与抗血管生成理论**：肿瘤在体内膨大超过1至2毫米后，仅靠弥散无法维系养分供给，癌细胞会分泌大量因子挟持机体新生血管，为自身疯狂汲取营养。1971年，哈佛医学博士犹大·福克曼（Judah Folkman）提出了颠覆性的“血管生成假说”——只要切断供给血管，就能将肿瘤活活饿死在原地。

福克曼并非平庸之辈，他19岁便破格考入哈佛医学院，先后参与发明了人类首个可植入式心脏起搏器及皮下定时释药装置（并将专利无私捐赠给了世界人口理事会）。但即便拥有如此璀璨的履历，其“切断血管饿死肿瘤”的观点在当时仍被同行视为异端邪说，甚至被公开讥讽为“等于靠自杀来治病”。福克曼承受了整整20年学术界冷酷的白眼与嘲弄：美国国立卫生研究院（NIH）削减中断了他的科研经费，权威医学顶刊屡次拒发其论文，年轻学者更视其实验室为学术泥潭而敬而远之。然而福克曼咬牙苦撑数十年，直到2004年，基因泰克（Genentech）基于该理论研发的重组人源化单克隆抗体贝伐珠单抗终获FDA批准，在结肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、脑胶质母细胞瘤等多种难治性实体瘤中大显身手，宣告抗肿瘤血管生成时代的正式降临。

[35:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2100s) 化疗毒性的阴影与靶向单抗的破晓

前三个时期的传统化学治疗均遵循“暴力杀伤”的逻辑。但这些化疗药在摧毁癌细胞DNA的同时，根本无法区分正常增殖细胞（如毛囊细胞、胃肠道黏膜上皮、骨髓造血干细胞），从而带来令患者痛不欲生的系统性毒性。更具讽刺意味的是，甲氨蝶呤、氮芥、阿霉素、博来霉素、顺铂、他莫昔芬乃至天然紫杉醇，在世界卫生组织的致癌物评级中，相当一部分均位列明确具有人体致癌性的“一类致癌物”清单。

为了保证血药浓度的精准控制与全身吸收，化疗通常采用静脉大剂量注射滴注。这也引发了一幅极其残酷的临床图景： - **移动的危险源**：接受大剂量化疗的晚期患者自身在短时间内变成了“移动的致癌源”，其呕吐物、排泄物、汗液、脱落毛发甚至皮屑中都残留有挥发性或可渗透的化疗毒素成分，易对同室患者、探视家属乃至易感的孕妇及老人造成次生暴露风险。肿瘤住院部病房的卫生间甚至普遍张贴着“排便后必须合上马桶盖并连续多次冲水”的警示标语。 - **医护人员的职业创伤**：在过去几十年中，肿瘤科护士需要用针管手动抽取、配制化疗药液，玻璃安瓿瓶掰断与抽吸瞬间激起的肉眼不可见的微量气溶胶极易被吸入呼吸道；而多数化疗药物具备高脂溶性，能直接穿透普通乳胶手套被皮肤表皮吸收。长期的低剂量职业暴露使得肿瘤科护士一度成为职业病高发群体。这一困境最终倒逼了静脉用药调配中心（PIVAS）制度的建立——由全密闭超净工作台、负压生物安全柜及专业药师进行集中化调配。2021年，中国更是发布行政规范，要求全国二级以上医疗机构全面推进PIVAS规范化建设。

```mermaid flowchart LR accTitle: 利妥昔单抗 INN 国际非专利药品命名拆解 accDescr: 拆解 Rituximab 单抗命名体系结构 subgraph INN["INN 命名结构：Ri - tu - xi - mab"] A["前缀: Ri<br/>(独有特定标识)"] --- B["亚词干A: -tu-<br/>(Tumor / 肿瘤靶向)"] B --- C["亚词干B: -xi-<br/>(Chimeric / 人鼠嵌合)"] C --- D["词尾: -mab<br/>(Monoclonal Antibody / 单克隆抗体)"] end ```

化疗的不可承受之重，倒逼现代医药发动了第二次颠覆性革命——第四个时期：**靶向药物时代**（以1997年利妥昔单抗获批为开端）。

利妥昔单抗（Rituximab）的命名完全遵循世卫组织制定的INN标准命名体系，每一段音节都精准映射着底层分子信息： - 前缀“Ri-”为特定药名标识； - 亚词干A“-tu-”标明其靶向目标为肿瘤（Tumor）； - 亚词干B“-xi-”标明其抗体形态为人鼠嵌合抗体（Chimeric）； - 词尾“-mab”则代表其属于单克隆抗体（Monoclonal Antibody）类别。

单克隆抗体的核心逻辑是向人体自身的免疫系统“借力”。人体的免疫系统是亿万年进化铸就的最强防御壁垒，但人体产生的抗体是多克隆混合物。科学家通过技术手段筛选出针对肿瘤特异性表位具有极高亲和力的单一B细胞祖先，在体外通过杂交瘤或基因工程技术进行无限克隆复制，从而得到分子构型、空间表位结合点完全均一且在临床上具备极高复现性的单克隆抗体。

绝大多数非霍奇金淋巴瘤均肇始于B淋巴细胞的恶性转化。科研人员在癌变B细胞表面捕获了一个绝佳的生物靶标——CD20蛋白。CD20被公认为靶向领域的“黄金靶点”，原因在于其具备医学上梦寐以求的“高表达”与“均一性”： - **表达水平（Expression）**：正常细胞表面受体可能仅有10个单位，而癌细胞表位往往暴增至100个以上，为药物导弹提供了高对比度的信标； - **均一性（Homogeneity）vs 异质性（Heterogeneity）**：肿瘤细胞在体内迁徙增殖时常因各器官血流与微环境改变而变异。若淋巴结病灶中高表达而肺转移灶中低表达，这种“异质性”就会导致单抗遗漏病灶并引发耐药逃逸；而在95%以上的恶性B细胞上，CD20均呈现超高表达，且在超过50%的病例中表现出跨器官病灶高度均一的稳定分布。

[40:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2400s) 利妥昔单抗的三重杀伤与“中国时刻”前瞻

利妥昔单抗能够开辟靶向新纪元，不仅归功于CD20黄金靶点的锁定，更源于其抗体骨架被精心设计的三重致命杀伤机制：

1. **抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）**：利妥昔单抗的Fab端特异性锁定结合恶性B细胞表面的CD20后，其Fc片段外露，如同在癌细胞头顶插上一面鲜艳的标记红旗，强力召唤吸引自然杀伤细胞（NK细胞）与巨噬细胞聚集，直接对癌细胞实施物理包围与吞噬降解。 2. **补体依赖的细胞毒性作用（CDC）**：抗体结合后瞬间激活人体血液中的补体级联反应。休眠在血浆中的各种补体蛋白如同多米诺骨牌般连环裂解激活，化身为精准冲锋的“微型爆破手”，在恶性B细胞的细胞膜上强行打孔穿透，促使胞外水分与离子疯狂内流，最终使癌细胞胀破溶解，同时级联诱导局部无菌性炎症，引来更多免疫大军清扫战场。 3. **程序性细胞死亡信号传导（Apoptosis）**：抗体分子跨联结合CD20表面受体的生物物理过程本身，就能跨膜向癌细胞核心逆向注入致命的死亡信号，强行重启其内部早被封印的程序性自杀凋亡通路。

```mermaid flowchart TD accTitle: 利妥昔单抗三大杀伤机制 accDescr: 利妥昔单抗结合恶性B细胞表面CD20蛋白后的三条杀伤清除通路 A["利妥昔单抗 (Rituximab)"] -->|特异性锚定| B["恶性 B 细胞表面 CD20 黄金靶点"] B --> C["机制一: ADCC 效应<br/>Fc段招募 NK细胞/巨噬细胞吞噬"] B --> D["机制二: CDC 效应<br/>连环激活补体系统，膜穿孔胀破溶解"] B --> E["机制三: 诱导细胞凋亡<br/>跨膜传递死亡信号，激活程序性自杀"] C & D & E --> F["癌细胞被精准消灭<br/>规避骨髓造血抑制与系统性毒性"] ```

凭借这三重精准绞杀与CD20靶点的完美契合，利妥昔单抗改写了血液肿瘤的生存曲线： - 临床试验中，它将恶性淋巴瘤患者的无进展生存率（PFS）从化疗时代的30%大幅抬升至54%，完全缓解率（CR）达到76%，患者中位总生存期直接延长了4.9年； - 在最为凶险的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，它将临床综合治愈率从单纯化疗时代的最高50%一举拉升到70%的全新高度； - 与传统化疗的“杀敌一千自损八百”不同，利妥昔单抗不会引发灾难性的广泛骨髓造血功能衰竭，不破坏肝肾器质功能，患者免受剧烈脱发与严重消化道溃烂之苦。

自1997年上市直至2018年专利保护期届满的20余年间，利妥昔单抗累计全球销售额突破1115亿美元，蝉联全球抗肿瘤“药王”宝座近十年，被公认为世界制药工业史上最成功的重组生物药标杆之一。

更深远的意义在于，利妥昔单抗的横空出世在肿瘤学界引发了范式跃迁：它以无可辩驳的商业和临床成功向全行业证明，针对特定突变蛋白与异常分子的精准靶向治疗不仅可行，而且能够彻底摆脱传统化疗的盲目毒性。从1997年到2011年的十余年间，曲妥珠单抗（Herceptin，针对HER2靶点）、西妥昔单抗（Erbitux，针对EGFR靶点）等一系列重磅靶向单抗接踵问世，靶向时代迎来全盛爆发。药物研发彻底从传统化疗的“杀伤之路”，换道切入依赖机体自身免疫特异性清除的“免疫抗癌之路”，为后续以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂时代埋下了深厚的伏笔。

历经了多次推倒重来的科学阵痛与范式洗牌，现代肿瘤药物研发的竞争格局悄然迎来重组。在这场人类同自身疾病机制展开的百年激战中，遥远的东方大国蓄力破局，全球肿瘤创新药版图正昂首步入“中国时代”。

## Notable quotes > [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=0s) 我们与癌症的战争，实际上是在与自身进化的机制对抗。 — 温竣岩

> [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=0s) 想象一下，你被放进一个完全黑暗的足球场，手上有一堆材料，现在你要在黑暗中用这些材料组装出一把弓箭，然后利用弓箭射中一个你不知道在哪儿的乒乓球。在经历万千阻碍成功射中之后，你还要找到一个确定的角度、力度模式，保证未来每一次都能射中。 — 温竣岩

> [05:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=300s) 耗时十年、耗资十亿美元

> [30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 等于靠自杀来治病

> [30:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=1800s) 不杀而化

> [35:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2100s) 排便后必须合上马桶盖并连续多次冲水

> [40:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=2400s) 杀敌一千自损八百 — 温竣岩

> [00:00](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo?t=0s) 众病之王

## Mentioned 温竣岩, 美国国家卫生研究院 (NIH), 美国食品药品监督管理局 (FDA), 中国国家药品监督管理局 (NMPA), 欧洲药品管理局 (EMA), 世界卫生组织 (WHO), 美国国家癌症研究所 (NCI), 辉瑞 (Pfizer), 基因泰克 (Genentech), 立普妥 (Lipitor / 阿托伐他汀), 氮芥 (Nitrogen Mustard), 甲氨蝶呤 (MTX), 6-巯基嘌呤 (6-MP), 5-氟尿嘧啶 (5-FU), 环磷酰胺 (CTX), 长春碱, 长春新碱, 泼尼松, 顺铂 (Cisplatin), 阿霉素 (Doxorubicin), 紫杉醇 (Paclitaxel), 他莫昔芬 (Tamoxifen), 全反式维甲酸 (ATRA), 三氧化二砷, 贝伐珠单抗 (Bevacizumab), 利妥昔单抗 (Rituximab), 曲妥珠单抗 (Herceptin), 西妥昔单抗 (Erbitux), 陈竺, 王振一, 犹大·福克曼 (Judah Folkman), 巴尼特·罗森伯格 (Barnett Rosenberg), 斯图尔特·亚历山大 (Stewart Alexander), 富兰克林·德拉诺·罗斯福 (Franklin D. Roosevelt), 约翰·哈维号 (SS John Harvey), VAMP方案, MOPP方案, ABVD方案, CD20, BRAF, TERT, P15, P16, MED12

## Video description 癌症，一种闻之色变的疾病。

在人类浩瀚的文明历程中，出现过各种各样的疾病，天花、鼠疫、霍乱、艾滋、埃博拉，每一种都夺走了无数人的生命。而在这冗长的疾病名单中，癌症，不同于所有疾病，被称为“众病之王”，因为它来自我们自身。

很长一段时间里，科学家们都认为癌症是由外部病毒引起的，因为它太强大、疯狂，在鸡身上进行的肿瘤诱发实验更是铁证。直到1975年，两名科学家发现癌症基因来源于正常细胞，当它们被激活或发生突变时，就会导致癌症。

这个发现震撼了世界，甚至带来了哲学层面的冲击——我们与癌症的战争，实际上是在与自身进化的机制对抗。

作者：温竣岩

[Source](https://www.bilibili.com/video/BV1BFhb69EVo)

中文简报

创新药激战：全球肿瘤药物即将进入“中国时代” 内容系统梳理了抗肿瘤药物跨越八十余年的演进历程与研发底层逻辑，揭示了从新药靶点筛选、残酷临床终点到专利悬崖博弈的“黑箱”险途。叙事串联起二战巴里港空袭废墟中诞生的首款化疗药氮芥、突破序贯疗法耐药死局的VAMP联合化疗方案，以及中国学者开创的“不杀而化”白血病分化诱导疗法和福克曼逆袭的抗血管生成假说。最后，视频通过剖析利妥昔单抗的三重杀伤机制与CD20黄金靶点，展现了靶向单抗如何改写血液肿瘤格局，并引向全球肿瘤创新药步入“中国时代”的宏大图景。 肿瘤创新药面临极高研发壁垒与“双十定律”考验，行业数据显示常规药物临床转化率仅10%，而抗肿瘤药物从一期临床到获批上市的平均概率更跌落至惊人的5.3%。 (10:00) 抗癌药研发历经奠基、联合化疗、焦土微环境与靶向治疗等多轮技术周期演进，其源头甚至可追溯至二战巴里港空袭遗留芥子气中诞生的首款化疗药氮芥。 (20:00) 1997年利妥昔单抗获批开启了肿瘤靶向治疗时代，凭借ADCC、CDC与诱导凋亡三重机制，在20余年专利期内实现超1115亿美元销售额并大幅提升淋巴瘤治愈率。 (35:00) 中国科学家早期通过全反式维甲酸联合三氧化二砷“不杀而化”诱导分化APL白血病登上世界舞台，如今在全球抗肿瘤创新药格局重组中正逐步迈向“中国时代”。 (30:00)

Reading summary

节目梳理了现代肿瘤药物研发的底层逻辑与范式演变，指出肿瘤药物从毒气残留衍生的暴力化疗逐步迈向精准靶向与免疫重塑，并展望全球抗癌药物研发正逐步迎来中国力量破局的“中国时代”。 新药研发的黑箱困境与商业博弈 (0:00) 癌症源于人体正常细胞突变，因其与自身演化机制对抗的特性，成为药物研发中最难攻克的制高点。新药研发本质上是通过分子干预异常蛋白质靶点，但人体与疾病的高度复杂性使早期筛选形同黑暗中的盲测。研发流程严格依托动物实验、IND申报、一至三期人体临床及NDA审评，历经动辄十余万页申报材料与跨国监管核准。BIO统计显示，2011至2020年间肿瘤新药从一期临床到获批的成功率仅为5.3%，绝大多数项目在残酷的临床终点检验中折戟。 漫长周期催生了高昂代价与专利制度博弈。业界遵循十年耗资十亿美元的“双十定律”，药企在一期临床前即需公开数据并申请化合物专利，导致上市后实际有效专利期常不足10年。即使享有最长5年的专利期补偿，重磅产品仍面临剧烈的“专利悬崖”。以辉瑞的降脂药立普妥为例，其在14年间累计销售额超1250亿美元，但专利到期后仿制药迅速压低价格，中国集采更曾将其竞标价击穿至每片0.09元人民币，迫使药企必须依靠专利期现金流持续押注新管线。 从基因制衡失守到恶性转化机制 (10:00) 人体每天的细胞分裂与DNA复制中充满碱基错配，绝大多数突变落在占基因组98%的非编码区并被机体修复，仅当致命突变累及指导蛋白合成的2%编码区时才会诱发恶性转化。细胞内部原癌基因与抑癌基因保持动态制衡，以常见的良性黑痣为例，原癌基因BRAF突变虽下达分裂指令，但机体代偿性启动抑癌蛋白P15与P16定点阻断细胞周期，将其封冻在真皮浅层，形成边界清晰、不转移的良性肿瘤。 当抑癌防线全面溃败，细胞将迅速滑向恶性肿瘤。若黑素细胞在BRAF突变基础上发生TERT启动子突变，便会异常激活端粒酶从而获得无限复制的永生化能力。叠加P15/P16失活，“BRAF+P15/P16+TERT”的三重打击促使黑痣蜕变为凶险的黑色素瘤。黑色素瘤占皮肤癌病例不足5%，致死率却超80%，且临床上伴随极高的TERT突变率（超90%）及严重的免疫逃逸与耐药问题。 化疗时代的残酷突破与微环境焦土策略 (20:00) 现代肿瘤药物源于二战军事悲剧。1943年巴里港空袭致使美军运输舰上的芥子毒气泄漏，军医亚历山大秘密取样证实其对淋巴组织的破坏作用，促成低毒衍生物氮芥的合成，并在1949年作为首个非霍奇金淋巴瘤化疗药获批上市。早期单药序贯疗法因肿瘤极易突变耐药而屡屡失败，直至1965年NCI学者冒着严重骨髓毒性风险开创四药合围的VAMP方案，将儿童急性淋巴细胞白血病临床缓解率提至60%，确立了联合化疗范式。随后顺铂、阿霉素及紫杉醇相继登场，化疗进入黄金时期。 伴随化疗发展，破坏肿瘤生存土壤的“焦土策略”与中国智慧登上历史舞台。1977年他莫昔芬通过竞争结合雌激素受体开辟乳腺癌内分泌疗法；1988年中国陈竺、王振一团队打破非死即生的杀戮思维，应用全反式维甲酸联合砷剂诱导APL细胞良性分化与凋亡，将五年无病生存率提至95%以上。与此同时，犹大·福克曼在遭受学术界二十年嘲弄与断资后，其抗血管生成理论终被证实，并促成了2004年抗血管生成单抗贝伐珠单抗的诞生。 靶向单抗革命与机制重塑 (35:00) 传统化疗药多属一类致癌物，缺乏靶向性，不仅对毛囊与消化道造成系统性破坏，更导致大剂量用药患者体内残留挥发性毒素，甚至迫使医院设立PIVAS集中调配以防医护职业暴露。1997年利妥昔单抗的获批标志着第四代靶向药物时代的降临。该药物精准靶向恶性B细胞表面高表达且跨病灶高度均一的CD20黄金靶点，彻底规避了脱靶毒性。 利妥昔单抗依托三重机制精准绞杀肿瘤：其一是ADCC效应，利用Fc段召唤NK细胞与巨噬细胞吞噬；其二是CDC效应，激活补体级联反应并在细胞膜打孔胀破细胞；其三是跨膜逆向注入凋亡信号，诱导癌细胞自杀。利妥昔单抗将弥漫大B细胞淋巴瘤临床治愈率从化疗时代的50%提升至70%，并在20余年间斩获超1115亿美元销售额。这一突破推动药物研发从盲目杀伤转向动员自身免疫清除，为曲妥珠单抗、西妥昔单抗乃至后续免疫检查点抑制剂的发展铺平了道路。 回顾肿瘤药物从毒气衍生物到精准单抗的演进历程，底层科学认知的大洗牌驱动了数次技术跃迁。作者认为，经历漫长的抗癌阵痛后，全球肿瘤新药研发格局正迎来重组，蓄力破局的中国医药产业即将推动全球肿瘤药物迈进“中国时代”。

Source quotes

[0:00] 温竣岩: 我们与癌症的战争，实际上是在与自身进化的机制对抗。 [0:00] 温竣岩: 想象一下，你被放进一个完全黑暗的足球场，手上有一堆材料，现在你要在黑暗中用这些材料组装出一把弓箭，然后利用弓箭射中一个你不知道在哪儿的乒乓球。在经历万千阻碍成功射中之后，你还要找到一个确定的角度、力度模式，保证未来每一次都能射中。 [5:00] 耗时十年、耗资十亿美元 [30:00] 等于靠自杀来治病 [30:00] 不杀而化 [35:00] 排便后必须合上马桶盖并连续多次冲水 [40:00] 温竣岩: 杀敌一千自损八百 [0:00] 众病之王

Original transcript

[0:00] 癌症,一种文之色变的疾病,在人类浩瀚的文明历程中出现过各种各样的疾病,天花、蜀疫、破乱、艾滋、埃卜拉,每一种都夺走了无数人的生命。强大疯狂,在机身上进行的肿瘤诱发实验更是铁症,直到1975年,两名科学家发现癌症基因来源于正常细胞,当它们被激活或发生突变时,就会导致癌症。这个发现震撼了世界,甚至带来了哲学层面的冲击。我们与癌症的战争实际上是在与自身进化的机制对抗。因为它们更具生命力,更具侵略性,更善于生存。从现代医学建立开始,许多疾病被全面认识治愈克服,人类的寿命不断延长,然而在此背景下,癌症的杀伤却在逐年增长。一人罹患癌症若将癌症对近亲家属的影响计算在内全球约92%的人至少会经历一次癌症的波及今天无论从任何层面癌症研究都已成为医学高地围绕其进行的抗癌药物研发也成为全球药品市场的重要板块人类开始反抗自身优优独播剧场——YoYo Television Series Exclusive医药产业,人类最艰难、复杂和特殊的产业之一。它承担着其他行业不会承担的道德责任义务,其艰难程度远超想象。制造手机汽车时,企业拥有大量的基础知识,它可以制定目标然后逐步完成,而药物研发在全流程上都非常特殊和艰难。一个主要的原因是,我们对人体和疾病的了解还非常有限,这是一个黑箱举个例子药物研发有一个第一性原理无论任何药物本质上都是通过识别并作用于细胞表面或内部蛋白质来干预疾病的比如研究人员发现一种疾病的发生过程中细胞内部一种特定的蛋白质会变化当阻止这种变化时疾病就会停止这个特定的蛋白质就被称为靶点药物研究的初起就是研究人员不断找可能的靶点在寻找能够作用于这个把点的药物,选中的就是候选药物。研究员面临的问题是,你既不知道把点在哪儿,也不知道是否有效,还无法确定哪种药物有效。想象一下,你被放进一个完全黑暗的足球场,手上有一堆材料,现在你要在黑暗中用这些材料组装出一把弓箭,然后利用弓箭射中一个你不知道在哪儿的乒乓球。在经历万千阻碍成功射中之后,你还要找到一个确定的角度力度模式,保证未来每一次都能射中。这就是寻找靶点和候选要务的过程。医药发展到今天,已形成多个学科和完整系统,来共同寻找靶点和药物。先是基因组学、遗传学来锁定靶点范围,后是分子生物学、分析化学、生物信息学交叉组成的组学分析,来确定靶点的存在。才能最终确定候选药物而这仅仅是整个药物研发环节的第一步药物研发是一个复杂流程各种类之间整体相似局部区别这是美国国立卫生研究院发布的药物路线图均分为八个环节我们将在后文中逐步拆解和描述各个环节现在我们回到药物研发的特殊性因为我们对人体和疾病不完全了解可能在不同的环境中展现出不同的效果,影响因素包括人种性别、年龄、地域、基因种类等等。所以一款新药需要严格的 [5:00] 致厌,临床前研究阶段在小鼠猴子身上进行,通过药带动力学、毒带动力学的研究,确保药物的安全性。这些数据会形成一份IND报告,提交给管理机构。IND获批之后就能进行临床人体研究。临床一般分为四期,一期通常20-80人,二期100-300人,三期最高可达数千人。通过第三期后,药品就可以进入上市。上市后要起持续追踪大规模真实人群的数据,完成第四期验证。临床人体研究是一款创新药从实验室走向市场的核心环节,同时也是成本和风险最高的环节之一。90%的创新药都会在这一关失败。这个文件包称为NDA,规模极大,通常为10万至50万页。监管机构会在完全评估之后给予答复。美国监管机构为FDA,标准审评为10个月时间,中国监管机构为NMPA,标准审评200个工作日。欧洲EMA标准审评为210天,但从提交欧盟委员会到最终确定,平均要花400多天。如果批准药品就可以正式上市。从开始研发到最终获批上市,一款创新药要历经漫长的路径,业界一般默认两个时,即十年时间和十亿美金,这只是成功的药。其他花费了数年时间和上亿美金,却在临床阶段失败的药品就成了巨额亏损。为了保护药企的创新动力,各国均制定了创新药专利保护制度,一段时间内获得专利保护,让药企可以收回成本获得利润,进行下一次研发。为什么是一段时间呢?因为如果永久专利,药企就能定下高价,然后永世不愁,而医药产业具有自身的道德责任义务,它必须挽救足够多的人。现实情况要复杂一些,创新要在进入一期临床时要公开大量数据作为试验理由,这些数据包括用途制备方法、细胞活性数据、动物试验数据等。为了避免技术泄露,药企在进入一期临床前就会对该药品申请化合物专利,防止别人仿制。而临床试验相当漫长这就导致了药品上市后可能只剩下10年专利期药器被迫提高价格收回成本为了避免这种情况许多国家都设立了专利期限补偿制度各国的计算方式不同但规则接近美国 欧盟 中国都是补偿期最高5年新药上市后总有效专利期不超过14年有效期在15年以内所有的创新药企逻辑都是相同的研发创新药然后依靠这些王牌产品带来的巨额现金流进行新一轮研发为了保护创新药企各国制定了专利法来保护然而市场是残酷的如果创新药企在专利到期前未能寻找到新的增长级将面临残酷的竞争1996年辉瑞公司推出用于治疗高胆固醇和心血管疾病的利普陀凭借出色的疗效和耐受性被誉为药王上市之初利普陀定价极高约5美元一片此后价格来回涨跌2000至2004年利普陀和另外一款药物全美零售要价上涨25%被美国政府写进报告从1997年到2011年,利普陀成为全球最畅销的药物,在14年内销售额超过1250亿美元,一度贡献了巨头药企辉瑞1/4的年收入。2011年12月,利普陀专利到期,纺制药进入市场,价格迅速下跌。一个对比是2026年6月,DPW报告,美国药房采购利普陀的平均成本为13.416美元一片。并且2013年 [10:00] 75元已经是经过保护的正常价格阿托罚他听纳入集彩后要其竞价一度跌至0.09元每片一代药王利普妥在专利到期后市场被迅速瓜分即使原研药名号仍然屹立不倒但风头和利润已经不在残酷是医药产业的一个底色研发创新药如此残酷需要十年时间十亿美金生产纺织药如此残酷竟可以将价格竞争至0.09元而最为残酷的是肿瘤领域有说过,药品上市要经过三期临床人体研究,常规药品在每一期均为健康志愿者,分为两组进行对照,而在肿瘤等重症领域的创新药略微不同。肿瘤药临床一期的志愿者通常为墨线患者,代表这个患者已经经历了标准的特殊的多线的各种治疗方案,病情仍然无法阻止,且目前无获批药物可用,唯一的希望就是参与创新药的试药。是评估安全性耐受性和药带动力学而肿瘤药1期主要关注的指标是DLT和MTD分别为剂量限制性毒性和最大耐受剂量按照试验方案进行最高量用药记录下达到多少剂量时出现严重不良反应这个数据就是DLT通过DLT的数据就能知道一个人最多可以用多少剂量不出现问题这就是MTD将为后面的二三期试验提供伎俩依据二期同样残酷,肿瘤药物二期为验证疗效信号,同样需要患者试药,主要关注指标为ORR和DOR,ORR为肿瘤缩小到预期值时完全缓解与部分缓解的百分比,DOR则为这种缓解的持续时间,即肿瘤缓解之后到再次发展或患者死亡的时间。药企会将这个药砍掉避免后续资金打水漂三期则是药物的最终评价,如果一款肿瘤药在一期确定了有效和剂量数据,在二期确定了疗效具有商业价值,就会在三期确定其有效时间。三期的核心指标也是两个PFS和OSPFS 无进展生存期,只患者从吃药开始到肿瘤发生进展或患者死亡的时间。OS 总生存期,只患者从吃药开始到死亡的时间。PFS 用来确定药物能够将肿瘤压制多久,OS 用来确定药物能够延长多久的生命。就无法获批上市在肿瘤领域所有试验的指标都是无数命悬一线的患者用最后的希望换来的对研究人员同样残酷他们在临床试验中面对着无数丰富而鲜活的个体患者却必须保持绝对理性来记录客观数据前面我们说过一款创新药从研发到上市仅有10%能够走完根据BIO2011-2020年数据,一款肿瘤药从一期临床到获得批准上市,成功率约为5.3%。肿瘤药是这个最艰难产业中最为艰难的那一部分,94.7%的项目失败了,研究人员们只能退回黑夜,再次举起弓箭。肿瘤广义上指体内出现的任何组织增大或硬块,包括炎症引起的肿胀囊肿,狭义上则指身体组织内细胞增殖失常导致的坠生物。以人类为例,人体内每天有数万亿剂的细胞分裂,每次分裂时都会有DNA复制。但这种复制并不像Ctrl-C,Ctrl-V一样准确,每次复制时都会出现一定的剪辑配对错误,称为随机突变。受上万次攻击除了自身复制过程中的突变阳光中的紫外线、辐射、化学毒物等外部环境也常导致DNA链断裂或者剪辑错配基因内部分为编码区和非编码区前者仅占2%能够直接指导蛋白质的合成另外98%都是非编码区仅在遗传信息传递中发挥调控开关等作用 [15:00] 早期研究DNA史,非编码序列甚至被直接称为垃圾DNA人体内无论内部还是外部导致的基因突变,绝大部分都发生在非编码区,并且这些错误会被多种修复蛋白解决。仅在小概率情况中,基因突变发生在了那2%中,肿瘤就拿到了入场券。基因中有两类基因,原癌基因和抑癌基因。前者原本是正常基因,在细胞的生长分裂过程中发挥了重要作用。不断增殖,具备形成肿瘤的条件此时并不致命,原癌基因的突变会触发抑癌基因的出现将癌变的基因限制消灭比如我们身上的痣就是原癌基因BRAF的突变人的皮肤中有一种黑素细胞专门生产黑色素保护染色体不受光线辐射的伤害当你晒太阳被晒黑时,其实是紫外线损伤了角质细胞黑素细胞工作。这也是为什么东南亚国家和中国西部地区的人皮肤偏黑的原因。人体中有无数细胞需要不同的唤醒和激活工具,专门负责激活黑素细胞的叫BRAF蛋白。它类似于信号放大器。当外界生长信号传来时,它就向一定区域内的黑素细胞发送增值指令。BRAF是医学研究中经典的原癌基因。细胞的增殖但一个特殊点发生突变后它就会进入持续工作状态在未受到指令的情况下不断发送增殖指令导致黑素细胞大量增殖此时抑癌基因就会被触发BRAF突变导致细胞增殖时会同时触发P15和P16两种抑制蛋白的增长P16能够延缓细胞分裂速度P15具有特异性功能能够直接中止细胞分裂黑素细胞被BRAF蛋白突变激活增值然后为P16、P15中止分裂数十万的黑素细胞就被埋在皮肤下形成了深色点从医学角度来说每颗质都是一个良性肿瘤同样的例子还有子宫肌瘤,这是女性最常见的良性肿瘤。大多数是由MED12基因突变引起的磁激素进一步促进肌流的增长一般通过激素调节剂就能缩小和稳定状态还有甲状腺腺瘤大部分患者早期甚至都不会察觉到体检或自己触摸时才偶然发现直径小于2-3厘米只需定期复查超过3厘米可进行切除手术这些良性肿瘤有几个共同的特点一边界明显二生长缓慢三细胞变化轻微四没有转移现象同时它们的存在要么是激活了抑癌基因被阻断要么是突变仅仅局限于增值还没有触发抑癌基因真正令人胆寒的疾病是原癌基因同时发生关键突变回到前面说的质假如BRAF突变启动增值后P16 P15在复制中也发生突变就会出现完全失控且具备增值能力的黑素细胞这个黑素细胞万里挑一然而它也无法永久分裂因为染色体两端有端粒端粒就像携带末端的塑料头保护染色体复制时不被磨损正常细胞的端粒有限在不断分裂中不断磨损遭到处发细胞衰老或死亡如果仅是一部分黑素细胞发生P15P16突变尚且可以希望它们在增殖中耗尽端粒最终稳定规模但是如果这部分黑素细胞发生TERT启动此突变就能激活端粒酶莓获得无限分裂的能力一旦三种突变接连发生就是极为危险的黑色素瘤占比不到5%但致死人数占皮肤癌死亡人数超过80%被称为皮肤癌之王在医学研究中超过90%的黑色素瘤存在TERE突变超过50%携带BRAF突变主要的治疗手段以PD-E抑制剂为代表但是超过50%的患者用药后会遭遇耐药性导致失效这些是极为复杂。2026年最新一项研究发现,黑色素瘤会制造诱饵诱补杀伤性细胞。除了早期发现切除外,中晚期几乎没有有效方案。 [20:00] 肺炎的基因突变就让人畜无害的一颗痣变成了具有高侵袭性的癌症这也是医学科普中为什么常提到发现痣扩大时应及时就医因为黑素细胞很可能已发生突变皮肤癌直接展示在人体外部尚且可以及早发现而许多癌症悄无声息发生在人体内部一经发现已是中晚期围绕癌症,人类展开了长达80年马拉松式的研究,拯救了无数人的生命。让人无言的是,抗癌药物的第一点曙光来自于化学武器。人类最早的抗癌药物名为弹戒,这种药物的起源为戒子毒气。第一次世界大战中,德国大量使用了戒子气武器,一战后的日内瓦议定书禁止了这种武器。同样准备了化学武器二战期间耶路大学两名药理学家受军方委托研究戒子器他们发现毒气能摧毁淋巴组织与骨髓1943年8月罗斯福批准向地中海战区运送化学武器2000枚戒子毒气炸弹装上了约翰·哈维号前往意大利南部的巴黎港11月底哈维号到达港口船长们想尽快卸货储藏炸弹但毒气弹是高度机密只能排队等待此时的意大利战场中英美部队将前线推进到了罗马德军被压缩在半岛北部进行防御盟军认为德国空军已经失去了对意大利南部的打击能力于是将空军单位调往前线配合行动巴黎港口并未预留战斗机编队12月2日德国空军向巴黎港口发动空袭成场空袭仅持续一个小时但对盟军的货轮造成了毁灭性打击船只被击沉,3.1万吨物资沉入海底,约翰·哈维号和那2000枚介子毒气弹也沉入到了海底,致命的毒气液体在海中泄露,并与海面的火焰烟雾混合燃烧。一天之内,628名患者和医护出现介子气中毒症状,含有毒气的蒸汽云,令导致许多平民中毒。缓了介子器的存在。巴黎空袭之后,军医亚历山大被派往现场支援,他迅速判断出介子器的存在。在没有得到任何指挥部确认介子器存在的情况下,他努力说服了医护人员,按照介子器暴露方案治疗,挽救了许多生命。同时他还保存了遇难者尸检的大量组织样本。最终合成了蛋戒并在一名晚期淋巴癌患者身上取得了肿瘤缩小的惊人成绩1949年蛋戒获得FDA批准用于治疗非或其筋淋巴瘤正如肿瘤的癌变不断突变一样肿瘤的治疗也是在突变中得来的德军空袭的突变哈维号2000枚毒气弹的突变上百名死亡人员样本的突变第一款抗癌药物,现代癌症治疗由此开始。优优独播剧场——YoYo Television Series Exclusive从1943年蛋界打开肿瘤药物治疗的大门到今天已过去80年80年间无数人员投身于该领域不断试错人类肿瘤药物可以划分为6个时期其中有3次所有研究被彻底推翻我们简述第一个时期为1943至1965年奠基时期蛋界打开了大门甲安迭令6球票令5伏尿密定还林先安长春碱等药物先后出现至今仍是儿童急性淋巴细胞白血病的基石药物环连鲜鞍为首个广普玩画剂衍生出了无数药物方案长春茧从长春花中分离得到开辟了天然产物路线不过这一时期最大的成就是证明了化学药物可以用于治疗癌症在这个时期前主流学界认为药物治疗癌症是雍一行径但界等药物的出现彻底推翻了将整个业界带向新的方向。第27为1965年至1990年,称为联合化疗时期。到1960年,肿瘤治疗已出现多种化疗药物,包括弹剑类、票令类。每种药物各有发展历程和使用方式。此时医学界采用的治疗方法为虚构。 [25:00] 冠疗法,即多种有效药物依次排列,依据病情发展,使用不同的药物方案。这种方法的好处是每种药物的效力清晰直观,能够接连有序的控制进程,并且每种药物都有毒性,单个药物便于控制毒性。缺点也很明显,几乎没有患者能长期无病生存,因为肿瘤细胞不受控制的增值,突变几率倍增,导致肿瘤细胞很快对药物产生耐药性。直到1965年,NCI的三名研究员提出假设,癌症的最佳治疗方式应该是联合使用多种作用机制不同的药物。他们开创性地提出了联合疗法,将甲安迭令、长春新检、六径机票令、波尼松四种药物合并使用,在儿童白血病上取得重大突破。临床中60%的儿童得到了缓解,其中一半的儿童实现了长期无病生存。前面我们提过PFS用来判断药物能够抑制肿瘤的时间,而长期无病生存则来自于DFS。这个指标看的是肿瘤从消失到再次出现的时间。在这个期间,患者能够像常人一样生活,肿瘤的复发概率在五年内较高。如果DFS超过五年,就可以称为长期无病生存。长期无病生存彻底改变了治疗逻辑1961年临床启动时业内许多学者包括NCI的同事在内都对这个方案感到震惊因为毒性已经到了理论极限值临床试验前几周药物的毒性的确将多名儿童推向了死亡边缘然而几周后患者的骨髓就开始恢复他们之所以大逆不道的试验这个方案在于儿童白血病的危险性病毒性的恶化是以周围单位的,渐进的虚冠疗法,几乎等同于死刑。他们所在医院的病房住满了白血病儿童,经常有白细胞低于300的孩子,在入院后一夜死亡。他们的任务就是在第二天清晨,向患者父母交代后事。他们无法向这些父母解释为什么他们不能尝试所有药物,为什么要坚持虚冠疗法以保证医学系统和客观性。三人背道而行,创造了联合疗法。该疗法后来被简称为VAMP方案。VAMP彻底推翻了过去20年间业界坚持的序冠疗法,证明了晚期癌症可以被治愈,而不仅仅是短期的缓解。全球肿瘤研究就此开始重构,多种联合疗法方案出现。其中66%的患者DFS超过10年成为首个能治愈成人晚期癌症的化疗方案仅仅5年后MOPP方案就被替代疗效更好毒性更低的ABVD方案出现也是在这个时期多种药物出现且出现的五花八门1965年化学家罗森伯格在做电厂对细菌生长影响的研究时观察到电集放入溶液中并接通电流时细菌细胞便停止分裂。他们花了两年才搞清楚细胞分裂和电厂无关,而是博电机中释放的一种博化合物带来的。就这样顺博出现了。1974年,医学研究人员再次大逆不道地将这种重金属用于癌症,攻克了多年来的睾丸癌难题,缓解率从此前的5%提升至75%。1978年,顺博正式被FDA批准用于治疗,除顺泊外,同时期还有阿霉素、紫山醇等多种药物出现。阿霉素由意大利土壤炼霉菌中发现,后称为淋巴流乳腺癌的方案核心,同时其心脏毒性推动了DLT概念的出现。紫山醇由一名植物学家在华盛顿以北的森林中从一棵太平洋紫山树上提取出,被发现具有良好的抗癌效果,能够诱导多种癌症细胞死亡。中文字幕志愿者 李宗盛 [30:00] 同时,紫山纯在市场中的大获成功证明了肿瘤药物领域的商业化潜力,巨量资金和企业涌入。肿瘤药不再是几个实验室之间的单薄努力,而是冉冉升起的新市场。紧接着,新的革命者出现了。第三个时期为胶土时期,药物研发胶点从攻击肿瘤转变为攻击肿瘤存在的土壤。大部分时间与第二个时期并行独特的是这个时期是中国第一次登上舞台1977年FDA批准他莫西芬该药物为乳腺癌术后预防用药乳腺癌细胞的生长依赖雌激素信号业界发现只要阻断雌激素受体即可抑制肿瘤生长他莫西芬的结构是与雌激素类似能在器官内与雌二醇争夺雌激素受体该药为第一个针对肿瘤特定分子依赖的药物,其开创的内分泌治疗通路,至今仍是全球肿瘤药物主力。第二个做出重大贡献的是中国。急性早有力细胞白血病曾是最凶险的白血病。1988年,中国陈竹王振一团队发现,ATRA能够诱导APL细胞分化,而非直接杀死。至95%以上成为全球十大医学进展之一就此开创了分化治疗概念也是中国对世界肿瘤治疗最重大的原创贡献第三个则是被伐诸单抗肿瘤在人体内生长需要养分癌细胞会通过挟持 欺骗等多种方式让血管为其供血提供养料1971年 医学博士佛克曼提出血管生成说只要切断血液供应就能缓解癌症然而在当时这种想法太过超前业界普遍觉得这是只要自杀就能治好病的逻辑此时的佛克曼并不是无名之辈,他19岁考入哈佛医学院,此后历任多家医院和军队医院,他参与发明了首个可植入式心脏起搏器,在国家海军医学中心时期还发明了一种可植入体内的定时药物释放装置,并将专利捐赠给了世界人口理事会。然而即使是如此专业的背景,仍无法避免业界的偏见。佛克曼坚持自己的理念并推动了研究,人们讥笑了他整整20年。在这20年中,因外界的质疑,他获得美国卫生研究院的资助受阻,失去在医学期刊发表论文的机会,年轻科学家拒绝加入其实验室。直到2004年,基因泰克开发的背伐猪丹抗获得FDA批准,被用于结肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤,血管生成时代就此开始。在肿瘤药物的第三个时期塔莫西芬ATRA申剂被伐猪丹抗等药物的出现为业界开辟了一条新的路径通过药物结合人体内部机制实现更精准温和的治愈遗憾的是这条路径太过崭新未能彻底革命仅仅是提供了一条全新的路而来自中国的ATRA加生计方案提出的不杀而化理念至今仍是全球孤本未能有后来者突破第四个时期为靶向时代这个时期从1997年利陀西丹抗获批为起点丹克隆抗体登上舞台人类抗癌药物的前三个时期都属于传统的化学治疗也就是常说的化疗可以用于杀伤癌细胞,然而这种杀伤力不受控制,会抵我不分地杀伤所有细胞,对正常细胞和组织的伤害就被称为毒性。医生必须在疗效和毒性间平衡这么说很难让人体会到这些药物的毒性我们前面提过多种药物加安迭令 蛋戒 比卡巴景 阿霉素 伯来霉素 顺博 塔莫西芬 申剂这些药物的核心机制是通过破坏DNA来阻断癌细胞增值也因此它们都是世卫组织明确的危险致癌物相当一部分属于最高风险等级的一类致癌物穿戴防护装备才能进行操作即使是以低毒性著称的天然物质紫山醇也有些人的物质 [35:00] 神经病变中性力细胞减少认知障碍脱发等副作用更残酷的例子是,为了精准控制剂量以及确保吸收,化疗药物以静脉注射为主,确保药物直接从血液进入全身。这代表着当一名肿瘤患者注射化疗药物后,它自身就成了移动的致癌物。呕吐物排泄物口水掉落的毛发甚至是看不见的皮屑都含有化疗药物成分这些成分会挥发到空气中经皮肤呼吸道进入人体普通人接触到有致癌风险孕妇老年人基础疾病人群接触更是有严重伤害当你进入医院肿瘤住院部甚至会发现厕所贴着告示便后必须盖上马桶盖进行多次冲洗by bwd6毒性是一点,另一点是对医护人员的伤害由于化疗药物是多种药物组合而成,护士会注射前手动抽取配置,在掰开药瓶和抽取时,会有肉眼不可见的毒性药物悬浮在空气中,然后被医护人员吸入,并且许多药物是脂溶性的,不溶于水,仅溶于脂肪、油等物质。而医护人员常用的是乳胶手套,药物会直接透过手套被皮肤吸收,与此同时操作台上残留的药液会成为长期低剂量污染源。最高的职位是肿瘤内科护士直到PIVAS的出现才解决这个问题今天包括中国在内的主要国家均强制要求高等级医院配备PIVAS,所有的静脉用药集中到这里调配,完成后再送入各科室。2021年中国更是明令,凡是二级以上的医疗机构都必须建设PIVAS。肿瘤之残酷,以至于仅一个处理中心都要付出巨大的代价才能探索出来。PIVAS要求的设备环境昂贵具有资质的药学技术人员稀少仍未能建立有效的防护也因此以利托西丹抗为代表的药物,开启了肿瘤药物的第四个时期,同时带来第二次革命。利托锡丹抗用于治疗非霍奇筋淋巴瘤慢性淋巴白血病等多种疾病它的作用机制并非损伤DNA而是精准打击为了解释机制我们接下来要引入一堆名词利托西丹抗原名Retuxum这个名字来自于世卫组织制定的INN命名体系该体系是为了保证全球每种药品的活性成分都有一个唯一的名称,以避免处方错误。单抗药物的命名规则有四部分,前缀、亚磁干A、亚磁干B、磁尾。其中前缀是特定名字,磁干A表明其作用分子或者类别,磁干B表明抗体来源,磁尾表明分类。TU表示发向点是肿瘤Xi表示芡合抗体也就是人属芡合抗体MAB表示属于单克隆抗体分类合起来就是一款名为RI针对肿瘤的人属芡合型单克隆抗体你一定还无法理解我们要深入解释丹克隆抗体五个字世界上最好的疾病解决方案其实是人体的免疫系统这个系统之强大能够抵御外部的危害精准而有效地清除内部的问题时至今日人类仍未理解免疫系统的全貌当病毒入侵时人的免疫系统会生产成千上万种细胞消灭病毒于是研究员们走上了一条新的路能否找到其中的关键细胞然后克隆出来作为药物呢单克隆三个字指的就是这个细胞是由一个单独的十组细胞通过克隆产生出的完全相同的细胞抗体则是指这个细胞具有能够靶向某种癌变细胞的能力也因为是单一始祖克隆而来所有细胞的分子结构靶向结合点位完全一致在临床上具有高度可重复性利陀西丹抗就是使用了这个机制的第一款药物绝大多数非霍奇金淋巴瘤都源于B细胞的癌变研究员们发现B细胞的癌变会大量表达CD20蛋白并且具有均一性这里的表 [40:00] 是一个医学概念把像药能够精准命中癌变细胞但前提是人们要能找到足够的特征药物才能分辨出癌细胞比如正常细胞表面有10个A蛋白10个B蛋白但是在癌变之后表面会变成10个A蛋白100个B蛋白这就意味着B蛋白可以作为药物找到癌细胞的把点我们也就可以描述B蛋白在癌细胞中高表达再说均一性癌细胞是狡猾的它总是在人体各个部位逃窜人体各部位的供血氧含量等环境不同增殖出来的癌细胞也各有区别如果B蛋白在淋巴系统中有100个蛋白在肺器官中也有100个蛋白就被称为均一性即把点在所有环境下表现相同但如果在淋巴有100个蛋白在肺器官却只有20个蛋白就是抑制性意味着靶点会随环境变化在研发中抑制性是一个噩耗这意味着药物很可能无法识别出某个区域的靶点从而留下病灶并且复发之后新的癌细胞很可能学会逃逸这个药物,所以均衣性是好消息,抑制性是坏消息。而利陀西单抗的CD20蛋白就是高表达均一性超过95%的B细胞都会高表达CD20并且癌细胞中超过50%的病例呈现均一的表达模式也因此CD20被称为黄金靶点而利陀西单抗革命性的成功不仅归功于CD20蛋白还有抗体的高效这个抗体有整整三种机制清除癌细胞第一种是召唤免疫系统与CD20蛋白结合后抗体中的一段基因片段会吸引人体自身的免疫细胞前来NK 巨氏等免疫细胞会将被抗体标记的癌细胞吞噬第二种是溶解利陀西单抗能够激发血液中的补体系统补体系统是人体免疫系统的一部分由一系列小型非活性的蛋白质组成这些蛋白质在人体血液中循环当受到刺激时这些蛋白质会被激活然后像多米诺骨牌一样连环激活会溶解刺激来源的细胞壁让细胞胀胀死亡同时连环激活的补体系统会导致局部炎症此时免疫系统就会聚集到该部分进行清扫简而言之补体系统是人体免疫系统中一个精密而微小的爆破手当受到刺激激活时他们就会第一个扛着炸药包冲向敌人的碉堡而利陀西单抗中的抗体与CD20结合后,会精准激活补体系统,让癌细胞胀胀死亡。第三种更直接了,是诱导死亡。利陀西抗体与CD20的结合过程,会向癌细胞传递强烈的死亡信号,启动其内部的程序性自杀机制。这三种强力的消灭方式,再加上CD20蛋白的高表达均一性,共同造就了利陀西单抗的辉煌。1997年FDA批准利陀西单抗上市,称为淋巴流的关键药物。在临床中将淋巴流的PFS率从30%提升至54%,完全缓解率提升至76%,患者的总生存期提升了4.9年。这些效果共同作用将弥漫大臂细胞淋巴流的治愈率从化疗时代的最高50%提升至最高70%在这20%的提升之外因为利涂西单抗是精准打击从而规避了传统化疗最令人畏惧的毒性患者不会出现严重的副作用不会脱发不会明显抑制骨髓造血能力不影响肝肾功能凭借疗效利陀西丹康上市后一路狂飙从1997年上市到2018年专利到期累计销售额达1115亿美元称霸肿瘤药王之位近十年业界将该药称为制药史上最成功的生物药之一更重要的是它证明了以特定分子为打点进行治疗是可行的以1997年上市开始到2011年的14年中取妥猪单抗、吸妥吸单抗等多种单抗药物涌现,共同铸就了靶向时期。单抗药物彻底推翻了传统化疗的杀伤之路,转向了更具效率和安全性的免疫之路,依靠人体免疫系统进行治疗。这也间接开创了2014年。 [45:00] 在这三次革命中东方大国登场。中国时刻到来191年