> “第一就是 Moderna 的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司。如果是一个传染病疫苗的公司，那么它的天花板是可预期的；可是如果 Moderna 是一个传染病疫苗公司加上一个更大的肿瘤市场（Oncology），这样的话未来几乎是星辰大海。因为你可以想象整个肿瘤病人的群体，还有一个就是预防性药物的定价和治疗性药物定价的空间又不同，这是为什么我们觉得 Wall Street 或者整个二级市场给 Moderna 这么积极反馈的原因所在。”
然而，光松开刹车并不等于免疫系统能精准锁定目标。个性化肿瘤疫苗的作用正是“给免疫系统点上一把火”。传统化疗或靶向药往往面临“杀敌一千自损八百”甚至“杀敌八百自损一千”的困境，因为它们无法完全区分快速分裂的癌细胞与快速更新的正常人体细胞（如胃肠道黏膜细胞和毛囊细胞，导致呕吐和脱发）。个性化肿瘤新抗原疗法则是通过识别只在肿瘤细胞中表达的新生抗原（Neoantigen），指导 T 细胞如同识别外来病毒一样定向绞杀癌细胞。
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flowchart LR
accTitle: Neoantigen Vaccine and PD-1 Combination Mechanism
accDescr: Diagram illustrating how the personalized tumor vaccine primes T cells while PD-1 blockade releases immune inhibition.
subgraph VaccineAction["个性化肿瘤疫苗 (点火)"]
A["识别患者专属新抗原 (Neoantigen)"] --> B["mRNA-LNP 激发特异性 T 细胞反应"]
end
```mermaid
flowchart TD
accTitle: Future Paradigm of Cancer Therapy
accDescr: Flowchart showing the three-pillar cancer therapy paradigm using surgery, personalized vaccine, and PD-1 inhibitor.
随着现有肿瘤标准治疗（SOC）水平的不断提高，新药验证的门槛被大幅拉高。英博博士指出，这对于患者而言无疑是巨大的福音，因为现有药物有效性提升直接带来了生存期的延长；但对于肿瘤疫苗的临床设计来说，这就构成了严峻的挑战——若要证明肿瘤疫苗在现有基线疗法上的额外获益，观察窗口期必须拉得更长。此外，艾博生物在研发实践中观察到一个关键规律：肿瘤疫苗效果最好的介入时机，是在患者免疫系统尚未被摧垮、整体较为健全的时候。如果患者在经历了多轮放化疗等重度打击后，免疫机能全面垮塌，此时再试图使用个性化肿瘤疫苗唤醒免疫系统无异于徒劳。正如英博博士所言：“有一句话就是 you can't keep beating a dead horse，免疫系统已经都垮掉了的话，那么个性化肿瘤疫苗也是无处发力。”
谈及中国与美国在肿瘤疫苗领域的研发水平对比，英博博士客观评价：在临床进展层面，海外先锋已经拿出了扎实的三期临床数据，中国本土管线确实存在时间进度上的差距；但在底层认知、生物学理解以及算法架构上，中外差距远没有想象中那么大。随着 AI 算法的快速普及以及中国丰富的临床试验资源，本土创新完全具备“后发优势”。
在埃隆·马斯克（Elon Musk）针对 Moderna 三期临床突破发表“疫苗未来将变成纯粹的软件问题”这一论点后，Yushan 向英博询问，硅谷技术先驱对 AI 在生物医药中的乐观预期是否切合实际。英博明确回应，从纯技术层面看确实是“软件和工程学的问题”，设计和制造都可以在几十小时内迅速完成，但制药始终要面对客观的监管体系与生产放行时间：目前严格的质量检测与放行周期大约需要两周，现阶段尚无法进一步压缩。更关键的矛盾在于，AI 和算法在数据积累中需要高频迭代，而药监体系有着极其严格的纪律要求——产品一旦进入一期临床试验，底层算法和生产工艺就必须“锁死”，不能随意变更，因为工艺调整会直接影响药品的有效性与安全性。英博强调：
面对 Yushan 关于药监机构“如何去监管一个千人千面的个性化产品”的疑问，英博给出了核心破局逻辑：药监机构审批的从来不是某一个患者的具体序列，而是一整套严密、可重复的“平台技术”。Moderna 在新冠大流行期间已充分证明了其 mRNA/LNP 平台技术在人体中的安全性，随后在一、二期临床试验中锁定了给药剂量与系统可靠性，最终通过三期临床验证整体有效性。针对市场传闻 Moderna 计划于 2027 年实现该疫苗上市的目标，英博认为非常现实，因为药监流程和成熟标准十分清晰，患者、药企与监管机构在攻克癌症上有高度一致的驱动力；对于国内监管环境，他也抱有积极预期，认为由于大家对平台技术模式已建立共识，国内在相关审批路径上同样不存在无法逾越的实质性阻碍。
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flowchart TD
accTitle: 个性化肿瘤疫苗的监管审批与工程迭代逻辑
accDescr: 展示软件算法与临床监管体系在个性化肿瘤疫苗审批中的结合路径。
subgraph Software["软件与工程层（快速迭代）"]
A["患者测序与新抗原计算"] --> B["AI 预测与序列设计"]
B --> C["48小时快速合成制造"]
end
subgraph CMC["生产与放行控制"]
C --> D["严格质检与生产放行<br/>（约2周固定周期）"]
end
subgraph Regulatory["监管审批层（平台化锁定）"]
E["平台技术安全性验证<br/>（新冠与早期临床）"] --> F["工艺与算法参数锁死<br/>（一期至三期不得随意变更）"]
F --> G["三期临床验证整体有效性"]
D --> G
G --> H["基于平台技术的获批上市"]
end
```
[0:00] Hello 大家好 欢迎收听硅谷101 我是红军那有一个好消息是9月10号我会去上海的外滩大会将会在主论坛还有token效率论坛上和大家见面外滩大会是全球高级别的前沿科技与金融科技的盛会那本次呢还设置了超现实的AI音乐会 科技展 创投MeetApp这些有趣好玩的环节如果大家感兴趣可以在show notes中找到链接来报名参与名额有限先到先得也很期待能够在线下跟大家见一见那我们今天的节目是评论区呼声很高的mRNA肿瘤疫苗先说一个数字啊177%这个是moderna的股价在8月19号这一天之内的涨幅从250亿美金的市值到690亿美金华尔街为什么疯狂因为这一天人类第一次在三期临床上验证了一件事情mRNA疫苗可以用来对付癌症至少先从黑色素流开始所以很多人也把他和当年新冠疫苗的突破相提并论mRNA技术的第二战场正是大象了它的逻辑也很特别它是为每一个病人定制一支专属的疫苗教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞可以说是一人一药那所以这期节目我们也是在看到这个新闻之后啊很快联系到了在mRNA领域有资深研发和从业经验的中文嘉宾他是爱博生物的创始人英博博士十年前他就在莫德纳从事肿瘤疗法的研究2019年回国创业做出了第一个在海外获批临床使用的国产MRNA新冠疫苗同时他也在搭建肿瘤疫苗的研发体系可以说是这条赛道的亲历者与压住者不过癌症疫苗其实一直都不是一个新概念科学家探索了几十年为什么偏偏到今天mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过了三期临床这道门槛那这期节目呢我们就会从Moderna三期的结果出发拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的也会聊一聊Moderna BioNTech和中国公司正在压住的不同的技术路线以及AI在其中到底解决了什么问题那下面就请收听我们生物医药的研究员宇山与英博博士的对话英博博士欢迎来到壁国101要不然先给我们的观众介绍一下您自己好的好的首先叫英博然后艾伯送的创始人以前是从06年开始的就是我的整个professional career都是在和核酸药物打交道做过小核酸做过mra然后做过基因治疗的产品所以说在回国创业的时候也就选择了mra作为整个公司发展的一个技术平台我看到其实您之前也有在最近大火的moderna的从业经理然后您之前在那边去担任高级科学家然后以及项目负责人包括您也一直在从事核酸行业的开发的工作那您是为什么会选择这个领域然后包括在Moderna期间是不是当时也已经参与了一些肿瘤疫苗的研发Moderna首先它是一个平台性的公司在当时的话也是整个MRI领域领头的企业所以说它方向上大致分为四个当时一个是肿瘤治疗罕见病传染病疫苗以及个性化肿瘤疫苗这四个pillar都是跟不同的partner一起来建立起来的,当时比如说肿瘤的话是和AZ叫Ankido,传染病疫苗叫Valera,罕见病的话Alpidera和Alexan当时有合作,最后一个的话是个性化肿瘤疫苗是Caparna和MARC有合作,就是Personalized Cancer Vaccine,这样的话几个字我们拼起来的意思,对我来说最大的收益还是接触到了整个MRNA的一个平台,当然我个人也贡献了自己的一部分力量就是在整个的DSON CMC的研发上面您当时是在这个色板块中的哪一边Oncadol主要是做肿瘤治疗的产品肿瘤治疗产品对的它这个也是用MRA的平台对吧但它和个性化的疫苗是有一些区别的Moderna是非常专注的一家公司即使在新冠疫情之后它其实也只是专注于MRA技术路线的发展而基于这样一个平台公司来判断做什么样的治疗领域最符合逻辑明白后面您就回国创业做爱博生物您也是聚焦在mRNA这个领域吗我们只聚焦在mRNA这个领域当时像我的经历和经验的话小核酸相对比较多但是回国之前和国内一些做小核酸
[5:00] 前辈们也都聊了一聊觉得国内不缺一家做小核酸的公司而恰恰相反当时国内做MRA是相对来说公司是比较少的那么总有一个人要把这件事情做起来您当时回国的那个时候19年国内这个MRA这个产业是一个什么样的现状啊国内很多投资人当时是对MRA非常不了解18年年底某些人的上市所以说大家对MRA至少这个领域是不得不去稍微看一看但是还是知之甚少比起小核酸从2000年初开始有发展的话大家对MRA领域到底有哪些技术难题挑战它能做什么样的事情其实了解是非常非常之有限的甚至有投资人跟我说我是他见过的第一个从Moderna回来的活人那您当时是怎么样决定离开波士顿回国去做MRA的创业原因比较复杂最后一家公司是从Boston搬到了San Francisco对我来说Boston相当于是一个具有特殊意义的城市十几年都在这里如果是随着公司从Boston搬到San Francisco其实也就隔这个太平洋就回家了所以说还不如我直接就回家MRE基因编辑之间选择了不是最成熟的那条技术路线小核酸但是也不是当时觉得离成熟还很远的基因编辑所以选择这条折中的MRE的路线同时我认为MRE做传染病疫苗做肿瘤的治疗这两个方向在国内都是有巨大的治疗的市场您要不然大概给我们介绍一下您之前的求学包括您的从业的这个经历本科本来是学生物出国的时候本科的同学已经在国外的因为我读了研究生出国所以说国外同学给我建议说你看看有没有办法去做跟药剂学相关的这样的话以后可能更接近于应用对我个人的兴趣也比较适合所以说我就在国外读了药剂学的博士而药剂学博士的毕业论文就是关于小核酸的递送当时的项目还是由Alnilum资助的然后加入了Dicillum这样做小核酸所以小核酸对我来说工作的时间是最长的在我心里也永远是有一个soft corner但是回国毕竟创业的时候你要考虑到一是需求二是跟自己的经验和经历相关而这是涉及到我第二份从来的经历在moderna因为小核酸的话在15年左右有一个巨大的转折从L&P-based delivery就是递送到Galnec肝脏递送而我的经验主要是基于递送系统就是L&P-Lipin-Nanoparticle所以说当时我是从原来的第一家公司在三上到了Moderna然后做基于L&P系统的开发第三份工作的话就是从Moderna到基因治疗的公司也是Moderna的前高管创立的公司这是整个三份在Boston的Professional的经历但回国的话也是基于这三份经历对公司所发展和立足的方向之前你在布什顿都是在业界都是在公司里面其实应该也都是有一套比较完整的公司的体系然后您回到国内以后开始做MRA创业首先是国内可能对这个领域的认知也比较有限然后呢你也是开始创业就从零到一开始做一家公司这个是什么样的一个转变是怎么样的一个思路里程转变是挺大的但是好处是这样子就是国内和国外BioTechBioTech其实它并谈不上什么体系因为做的都是Emerging Technology那么Technology是新的所以说技术是新的那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系而不是说围绕这套传统的技术搭建一套平台这几家公司它的体系其实都是围绕着技术来搭建的而我觉得在Boston这些年的工作经验对我整个国内创立公司是有着非常非常重大的影响的最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知而面对一个比较动荡的环境BioTech从来就是这样我们必须要时刻拥抱着对于未来对于未知对于科研的不确定性是的 太棒了那我们就来说一说最近非常大热的Moderna吧是因为它跟Merc共同开发的这一个肿瘤疫苗它在一个非常大型的多人参加的临床实验中获得了三期的积极成果然后也导致它的这个股价盘中一度大涨200%是一个可能在整个生物医药的二级市场都非常罕见的一个事件了那您怎么看待Moderna这一次股价的飙升您觉得它这个增长背后是一个什么样的逻辑呢我们恰好在这个实验结果出来之前的一个周末,开了一个off-site的战略会,这样一共三天,而我们在战略会上对于整个全球竞争格局的分析,包括Wall Street对于Moderna的认知,认为这个公司未来的看点不在于传染病疫苗,而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗。HaterPath 001联合Petruda在黑色素流
[10:00] 两钟手术切除之后它的无复发生存时间巨大的成功跟PD-1相比这个实验验证了一些以前没有被证实没有被confirm的一些猜想第一就是Moderna的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司如果是一个传染病疫苗的公司那么它的天花板是可预期的可是如果Moderna是一个传染病疫苗公司加上一个更大的肿瘤市场就是Oncology这样的话未来几乎是星辰大海因为你可以想象整个肿瘤病人的群体还有一个就是预防性药物的定价和治疗性药物定价的空间又不同这是为什么我们觉得Wall Street或者整个二级市场给Moderna这么积极反馈的原因所在但其实我觉得这样的反馈上未来应该还会有更多更多的positive的feedback也好或者是二级市场正向的反馈也好给到这样一家公司因为对这样一家公司来讲面对着很大的未知尤其是做很多开通性的研究人们应该对它只有respect首先是无论成败更重要的是它为了大家蹚出了这么一条路肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防复发中真的会起到巨大的作用您刚刚说它是一个新陈大海的公司然后有很多年默默的耕耘是不是可以帮我们的观众也简单的回顾一下Modernia在肿瘤疫苗的这个引发它是什么样的一个积累到了今天这样的一个结果大家看Moderna公司成立是在2010年当时基于的技术平台就是整个的mRNA个性化肿炉疫苗它带来的挑战是巨大的因为大家看到的其实还只是科研但实际上做药从来不简简单单是一个科研的挑战更多的是科研加上整个CMC生产是一个应用技术的挑战如何能把一款药生产出来而个性化肿炉疫苗就代表着对于CMC整个生产工艺技术要求的一个极限个性化疗法的产品同时对于监管来说也是一个新的产品监管也要面临很多的一些新的要求去怎么样子控制这样一款产品的质量在过去十几年的时间里面我真的作为这个行业的先驱真的是做了很多很多在幕后的研发开发包括对于风险的客服是我们在屏幕前面可能是感受不到的那我们也非常期待它后面的季节结果也想请您稍微给大家介绍一下这个临床三期实验它大概是一个什么样的设计像您说是一个积极结果那它到底对于黑色涂料的这个治疗它到底意味着是什么嗯InterPath 001这样一个实验的话是一个全球多中心大概入组了1000多位病人它的是双盲随机疗法的这样一个实验一个ARM就是个性化肿疫苗加上PD-1加上Ketru的和莫克合作的另一个ARM就是PD-1 only在术后切除黑色素肿瘤的患者中它是因为是比较晚期的黑色素肿瘤的患者这样的患者一般来说在手术切除掉肿瘤之后三个月到一年之内就会有复发也就是肿瘤会重新长出来那么它带给公司一个机会就是我可以在很短的时间内我就可以看到我的药物是否有效如果有效的话那么它的无复发时间就应该大大的延长这也是整个实验设计的一个主要重点Primary Endpoint就是recurrence free survival在这样的一个实践能的对比上各性化种疫苗联合PD-1提出的是要远远好于PD-1 only的这两个之间的差异达到了统计学的显著的意义所以说这也是大家认为这样一款产品目前它是有极大极大的成功率当然最后的话还是要看overall的survival就是OS生存率是否能有进一步的延长可是目前来讲recurrence free survival就应该是直接对应着生存期的延长它和最早免疫原性是否能转化成生存率的延长还是不一样的因为没有复发那么必然生存期会有一定的延长刚才像您讲到他临床设计的两个ARM也就是两个不同的分组一边呢它是联合PT1药物我们也可以稍微展开讲一讲首先这个PT1药物它是什么为什么是要做这样的一个联合的机制相比于做这个联合包括它这个实验设计背后的一些考虑吧PT1可以被称之为肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一当然发明者也得了诺奖它我们简称为immune checkpoint inhibitor因为肿瘤之所以它无限生长是因为它可以抑制免疫系统对的识别细胞对于免疫系统的这样一个结抗使得我们的免疫系统可以作用在肿瘤细胞上使它不再能无序的生长所以说PD-1目前已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石就是Cornelstone目前认为所有的
[15:00] 免疫疗法都是应该基于PD-1的基础上甚至是对于PD-1D表达的病人临床有些医生认为病人也仍有可能从PD-1的使用中获益而这样的话呢个性化肿瘤疫苗它相当于是给免疫系统点上一把火让免疫系统能更好的识别肿瘤细胞但是如果识别了肿瘤细胞可是如果能抑制免疫系统攻击的话这就是immune tolerance的一个概念那么还是没有效果而PD-1的话就可以把这个去节抗的作用去掉所以说免疫系统可以识别可以攻击这样的话可以起到了一加一大约二的作用所以说这也是个性化肿瘤疫苗和PD-1连用能起到非常好的这么一个疗效的原因所在这个个性化肿瘤疫苗在Moderna的发布中它用的是个性化新抗原疗法首先这个个性化然后包括新抗原包括您刚刚提到其实利用这个肿瘤疫苗是可以帮助免疫细胞更好去识别肿瘤那它这个个性化的新抗原疗法或这个肿瘤疫苗它大概是一个什么样的机制呢首先传统的肿瘤药物基本上都是会面临一个杀敌1000自损800甚至是杀敌800自损1000的这样一个局面因为它很少可以完全区分快速分生的肿瘤细胞和快速分化的人体正常的细胞所以说我们可以看到病人有这种恶心有脱发的现象这就是因为这些药物也会攻击胃肠道的细胞以及我们的毛囊细胞而个性化肿瘤疫苗它的作用是我们一定是针对只在肿瘤上表达的新生抗原我们叫它疫苗也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理把这种肿瘤细胞当做一个外来病毒来识别所以说可以起到精准杀除的作用这样的话个性化肿瘤疫苗的受试者在临床上不良反应是极低的而且病人的依从性也会非常好我个人的观点个性化肿瘤疫苗可以是基于所有疗法上对于病人的一种极好的补充可以使得你的免疫系统能更有效的更准确的杀伤肿瘤细胞而不去攻击正常的人体细胞个性化的意思就是一人一药针对不同的病人而每个人的肿瘤它其实是一个非常非常抑制化的它的hydrogenitis是非常高的这个抑制化是指的因为每一个人的肿瘤其实是自身的细胞突变产生的所以说都叫肠癌非小细胞肺癌或者是都叫胰腺癌但是每个人的肿瘤是不一样的如果你把这样的一个肿瘤当作一类病来处置的话那么病人最后只能获得一个预期之内的死外部但是呢个性化肿瘤疫苗不一样每个人的肿瘤当作一个个性化的疾病来处置只有开发针对每个人肿瘤上面的特异性的新抗原就是肿瘤上面的特异的标记物我们把这一段识别出来把它做成疫苗打回到人体内相当于是指导免疫系统特异性的去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞从而可以使得免疫系统不去攻击那些正常的细胞这是整个个性化肿瘤疫苗设计的原理疗效的一个作用那它实际上从一个生产制造的过程大概又要经历一些什么样的步骤呢生产过程来说的话,哥几化肿瘤苗堪称是药品制造的nightmare,因为从开始的取样到最后产品生产出来,记住它跟传统的细胞疗法还不一样,因为肿瘤的病人,他的病情发展是非常快的。那么我们不可能让肿瘤病人在术后等太久业界认为四到六周是一个最佳的期间因为切除掉肿瘤之后病人不管怎么样都要有这样一段时间的恢复期在用药在术后恢复期如果你能把药物生产出来就等于说是一点都没有去影响去耽搁病人接受治疗的一个窗口如果是你耽搁了的话这些肿瘤细胞可能很快又会重新生长出来大家可想而知给治疗就会带来巨大挑战可是在四到六周把这样一个个性化的产品生产出来对于任何公司来说对于符合药品生产制造管理的条例的角度来说的话,都会是一个巨大挑战,因为第一,要先从病人上面取肿瘤细胞,以及肿瘤旁边的正常组织,两相对比测序去获取,我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达,并且可能引起高度免疫原性的,我们叫新生肿瘤抗原,也就是Neoantigen,然后把这些Neoantigen用反向,这个方式把它编码成mRNA的个性化肿瘤疫苗再包裹在L1P就是Lipin Nanoparticle指质纳米颗粒中最后还要经过一系列的QC过程然后打到病人体内整个过程要在4到6周之内完成对于整个生产的挑战是非常非常重要的
[20:00] 这和生产一个generic的drug或者是一个通用型的产品大量的生产广普型适用于病人它面临的挑战是完全不一样的可以跟我们再稍微细讲一讲就是您说四到六周其实是一个挺长的时间那从做这个肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法它这个每一步大概它是需要经历多长的这个周期这个也可以给我们稍微拆细讲讲可以稍微讲一讲几个步骤吧第一步是取样第二步测序很关键 因为它是识别我们肿瘤细胞里面特有的这些新抗原和正常细胞里面哪些是在正常细胞里面没有覆盖的通过这些新抗原的话 要通过自己的算法 这点又很重要 因为基于现在整个一个AI的发展它要预测哪些是真正有意义上的新抗原这些过程都可以很快相对而言因为随着技术的发展我们可以说是in the order of days几天就可以生产一周之内就可以完成但是下面一步就是我们要有了这些序列之后我们要生产mRNA通常mRNA的生产是用叫invascular transcriptionIVT的方式那么我们需要DNA的模板这个模板获取的方式不同可以有指令的方法可以有其他的方法所以说这里面又可以体现出每个公司每一家对于整个CMC技术的把握生产了DNA模板之后在DNA模板的前提下我们在体外就是IVT我们叫Invital Transcription整个是cell free的方式把MRA生产出来生产出来之后要进行存化因为这是产品这是药物生产出来之后的话得到了存化的MRADNA template可能是要multiple daystwo weeks然后是到MRA生产这个基本上一天就可以完成然后包裹在纸质纳米颗粒里面大概一天到两天也可以完成但后面的话因为是一个药品它的质量检测它的QC过程这个是必不可少的整个这个过程我们说的就是一到两周再把它打回到病人体内所以说四到六周其实给我们真正生产的时间流出的并没有想象中的那么多而整个的过程的话是要完完全全按照非常紧凑的流程来做的这也就是目前来讲为什么各个公司包括埃博生物我们的大力发展自动化的一个原因因为如果没有自动化的话整个流程就不可能做到无人干预然后在这样一个紧凑的时间范围内把它完成出来那您说的这个自动化是在刚刚提到的步骤中什么样的环节可以做到自动化呢几乎是从取样测序拿到了序列之后的话整个过程可以通过自动化来完成这是我们目前可以做到的一个水平我再理解一下就是我们从术后的这个肿瘤患者从他切除的这个肿瘤的组织中拿到这个样本把这个样本后面的环节就都挪到公司或者就是公司的这个实验室里面去进行对 测序的这一步样本分析可以在医院因为这是最节省时间的任何一步转运都需要时间测序之后我们拿到了序列的信息这一步在云端就可以完成公司就开动自己内部的machinery整个一套流程下来宝贺运化种粒苗生产出来最后端端端再运回到医院这个自动化过程中的难点会在什么环节呢?每一步都是难点,既要它全自动不能有人干预,任何一步有了人为的干预,那必然就会成为一个bottleneck。但是呢,每一步的话,等于是你要设计出一套足够通用,但又足够精准的流程,可以使得每个人生产出不同的产品都能达到最后你一个质量控制的要求。所以说你可以想象对这套系统的挑战是巨大的比如说莫德纳他们的这一个三期实验他入组了一千多个患者那如果是在您刚刚描述的一个自动化的情形下这么多病人的样本它是意味着你的这个实验室是要有一个非常大的分析的产能就我也试图在理解一下它这里面这个过程你可以把它理解成一台一台单独的为每个病人设计的机器来生产每一个病人需要的产品但是这一千多个病人不是同一天如此它还是有分隔的只不过是到了未来真正商业化的时候那么你面临的病人群体将是巨大的你又要保证每个病人药物生产的及时性但是要防止交叉污染所以说你就需要每个不同的机器只做一个病人的产品做完了之后的话它还要进行适当的消毒QC才能用来进行下一个病人产品的生产在这个过程中除了自动化每个公司还需要大量的应用一次性的设备避免交叉污染的风险了解刚刚我们提到莫德纳现在临床实验呢设计是针对肿瘤手术后切除后的这样的一些患者我知道大家对于肿瘤疫苗的一个非常兴奋的点是在于我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者都提供了一个治愈的希望。
[25:00] 当然这个设计来说就我们怎么解读它为什么是针对肿瘤术后的患者以及这个是不是意味着其实不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗这里获益呢目前来看的话是的是只有术后的患者获益是很明确的因为在术后肉眼可见的肿瘤用手术刀就可以清除了MRE个性化肿瘤疫苗真的是肉眼看不见的散落在你组织中的这些你是没有办法用手术刀清除的这样的话就需要用我们体内的免疫系统来识别而个性化肿瘤疫苗恰恰就起到了这样一个作用如果原发现肿瘤在的话那么相当于是两股势力的对抗一股是肿瘤疫苗加上PD-1试图调动免疫系统对它进行攻击另一方面是肿瘤自身接受节抗的作用这一部分目前我们只能说它还没有被完全的验证但是并不代表未来它不可以下面的话是我个人的一个猜想未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合就可以搞定了肉眼可见的用手术刀,肉眼看不见的用各种种疫苗调动我们整个的免疫系统来对它进行围追堵截对于那些不可手术的怎么办首先可以先介绍一下什么样的患者那个肿瘤的形态是不可手术的因为我不是临床医生首先如果你已经有很多这种转移的多发的你不可能切的部位太多但是有一点很明确如果是我们可以用现有的药物对于肿瘤进行降级首先如果是肿瘤太大的话那么把它从比如说四级降到三级或者是说把它变到可以清除那么这一类病人就可以又回过头来适用于各种化肿瘤疫苗的疗法还有一种的话是大家认为即使手术切除可能也不会获益是因为已经有很多多发病灶微小病灶的转移了那么这个时候现在整个个性化肿瘤疫苗就可能改变这一认知从临床医生的角度我把最大的原发性的肿瘤切除其他的很微小的肿瘤它的免疫节抗免疫性还不是很强的时候是不是通过个性化肿瘤疫苗和PD-1的联用我也能起到极大程度上杀死肿瘤甚至是大大延长这种复发周期的可能我觉得它给人带来的想象空间是巨大的嗯切除了一个肿瘤那它可能有一些微小转移到了身体的其他部分也可能是靠我们的PD-1这个药物联合肿瘤疫苗一起去清除其他的身体中的残余对吧就是实际上我们用了这个PD-1和肿瘤疫苗这个药它其实是分散在身体各处的是可以围追堵截其他那些逃逸的肿瘤的微小的这些病灶对它的本身的机理就是训练我们的免疫系统使得我们的免疫系统可以识别散落在身体各个部位的肿瘤细胞你把它当作分散的身体各部分的病毒来处理所以说它叫个性化肿瘤疫苗但是它其实并不是一个预防性的激励它更多的是一个治疗性的激励明白我看到莫德纳它的新闻稿里面它还提到说它的设计就是因为这个新抗原它会设计就针对肿瘤患者身上的可学出来的肿瘤特异的标志物他说是不超过34个为什么是不超过34个这个背后是有什么门道吗理论上讲有多少个我们都能做但是当mRNA达到一定长度之后它翻译成蛋白的效率可能会有所降低生产的挑战也会大34个的话是上限但是不是生产的上限只不过是我们认为它是一个风险收益比这样的话可能是更make sense但实际上还有一点的话是这个项目的开展是远在10年前了那么早期的时候AI以及各种算法新抗原的预测并没有那么发达我们当时想的是整个业界啊即使是只有10%的命中率34个心抗原也好20个心抗原也好我有两个心抗原是可以精准的识别肿瘤细胞的话那么免疫系统就已经可以去把肿瘤细胞杀死了这跟病毒的抗原的纪理是一样的我们并不需要很多个我只需要识别你身体的任意一个部分我都可以去识别肿瘤细胞所以说把上限设置到34个只不过是给自己更大的一个空间但是目前的话随着我觉得AI技术的发展随着预测能力的提升其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者并不需要up to 34个这样的新抗原这么多那反而它识别了这么多的新抗原然后又都很精准的话那就说明这个肿瘤疫苗大家肿瘤的概率就会更高了这里面是有pros and cons就是说量是固定的那么你只做一个心肝源的话那针对这一个心肝源的免疫反应可能是最强的如果分散到多个的话可能每一个反应就没有那么那么强但是也不会说是降低了30倍那个样子可是另外一点你说的非常非常的准就肿瘤细胞为什么抗药性这么强是因为它会逃逸
[30:00] 如果我们能覆盖的新抗原越多那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低这是人类和肿瘤细胞这样一场斗争中的话我这个网撒得越大那么理论上讲肿瘤细胞我就可以杀死得越干净您说那个陶疫如果我具象里面去理解就相当于说可能我们针对的本来是这个肿瘤身上的这个新抗原结果它突变掉了所以就抓不住它但是我们因为抓手很多所以说就可以更好地抓住它没错它一次性突变掉一个新抗原的概率是很高可是一次你要突变掉五个新抗原我觉得这种概率的话你可以做个惩罚基本上就变得非常非常低了我们有一个业界大概公认的一个标准比如说多少个抗原是有五个或者十个这多少抗原是一个比较稳的去抓住这个中流的一个底线呢每个病人的情况可能都不一样一个假想就是至少只要能识别一条肿瘤抗原那么我们的免疫系统就有可能去杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞至于要有多少个人防止突变的话我觉得是需要未来真的这个临床实验随访到很久之后我们才能看到是不是要新生的肿瘤细胞那么是所有的这些性抗原都没有的还是说新生的肿瘤细胞也可能是包含了这34个性抗原的某几个但是实际上它就已经可以避开免疫系统对它的识别了或者它可以开发出对免疫系统的耐受是的我们这个还是一个临床的科学还是需要不断经由这个数据和实验才能看到没错没错即使临床实验最后观察到成功观察到生生期的延长可能还需要更长的随访期能给我们提供更多的一些信息以及科学上的判断然后还有一个问题呢是就刚刚也是针对这个实验它的设计是针对黑色素流的这个适应证那华尔街二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景也是因为觉得它可能未来可以覆盖到更广泛的肿瘤的范围那也想请您帮我们理解一下首先为什么莫德纳它先选了黑色素瘤作为一个第一个失敌症来研究然后您觉得它后面再去延展到其他的这个肿瘤类型中可能会遇到什么挑战吗还是其实也是大概率会使用的为什么选择黑色素瘤其实是临床如果没记错的话是2B到4期的这样一个黑色素瘤患者它的原理就是因为这一部分患者术后最快三个月慢一点的话一年会有种复发所以说可以给我们一个early readout就是我不需要去等很久很久才知道我这款产品有没有效对于科技公司而言快速成功和快速失败都可以接受这样我可以赶紧基于我成功又好失败的经验我去开发下面的产品但是最难以接受的就是很久之后我才知道答案,所以说黑色塑料等于说是,它第一有非常大的市场需求,第二的话它确实可以给公司提供一个early readout的窗口,这我觉得是公司在选择适应证方面,一个非常非常明智的strategy,一个非常明智的策略。而它目前在黑色素瘤上的成功验证了它不是针对某一个肿瘤它是针对于各种化肿瘤疫苗对于肿瘤杀伤的机理性的验证对于未来其他的流种我们认为只是一个时间问题就是临床实验需要达到它的经验上的进展的时间对 就会你观察到整个用药患者它的一个受益这个时间到底有多久所以说Modern很快我相信是基于他们在黑色素瘤方面进展的一些临床结果的获取阅读所以说他们非常快速也开了非小细胞肺癌的临床三期计刑一系列的这个适应症对他接下来比较快速可能下一个会出现的这个读书的这个适应症是什么你们了解吗我觉得我们先不要太急着去看下一个试验证,因为这个实验的话,目前只是一个无复发的这样的一个终点,我们还是最后希望它尽快能获得一个正式的获批,而这样的话,它的获批代表整个一条路线的打通,就像当年新冠疫苗的获批一样,所以说某种的快速开发了RSAV流感疫苗,而肿瘤疫苗我们相信也会是这样的,它代表着不是一个产品,不是一个病种的成功,治疗领域的一个巨大的突破和成果是的也非常期待不同的肿瘤它的现在的标准治疗方案是有很大差异的比如说像一线癌大家都会说它是一个癌王因为现在没有很好的治疗的方案那对于比如说像分小细胞肺癌因为有非常多的关于肿瘤驱动基因抑制性的这样的一些研究所以其实也是有非常多细分的疗法它的标准治疗方案也在非常快速迭代当然对于所有流种来说都是一样从这个角度来看的话对于不同的肿瘤可能它现在标准的治疗方案就在不断地迭代和提升可能比如说术前通过一个药物的治疗肿瘤可以有一个比较好的控制那对于它后续的复发肯定也有一个更好的一个预后随着治疗
[35:00] 标准的不断提升那其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发问题它的验证的标准也在越来越提高如果考虑到现有的这个治疗方案对于肿瘤疫苗来说您觉得可能更适合的是一些什么样的肿瘤的范围是不是对它的这个应用范围来说其实也还是有应的局限的呢对它应用范围来说应该没有局限只不过是对于它的临床设计上来讲的话会有比较多的一些挑战但是这对于病人对于患者来说也是一个好事如果现有的药物已经非常的有效了那么必然会代表着它的一个生存期的延长如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话那就要在这个生存期上有再延长所以说可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上也可以使得病人获益这是我觉得临床设计的一个挑战就是说你要观察的时间可能长但是我们观察到一点因为爱卜生物刺激也做肿瘤疫苗包括固定抗原的和个性化的就是我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候是在你的免疫系统还比较健全的时候你不可能在免疫系统已经被化疗放疗药物摧毁之后再用更新化肿磁疫苗期待还能唤起免疫系统的激活对肿瘤细胞进行攻击有一句话就是you can't keep beating a dead horse免疫系统已经都垮掉了的话那么更新化肿磁疫苗也是无处发力所以对于更新化肿磁疫苗而言它选择了一个术后切除也就是它的免疫系统是在一个比较正常的状态当然了我们的情况医生可能会有不同的判断包括未来它是不是一个total的game changer尽管现有的药物也比较好但是如果把肿瘤切除掉科技化肿瘤疫苗可以极大的程度上去杀死剩余的这些肿瘤细胞可以使得无进展的生存期得到巨大的一个延长这一步我们未来也是巧手以盼的它有可能是改变整个肿瘤治疗机制的临床实验我觉得我也帮观众朋友们理解一下因为刚刚您说说无进展生存期那这个是不是意味着其实这个肿瘤疫苗或者说现在这些癌症疗法它其实达到治愈还是比较艰难的呢因为后面可能还要再进展正好你提到刚才就是有一个表述不准确就是在Modern的这个临床实验中它其实用的是无复发生存期无进展生存期和无复发还不一样无复发的话简单说就把肿瘤切除然后的话肿瘤没有复发那这样的话病人实际上是一个tumor free的状态没有肿瘤了没有肿瘤它对于肿瘤而言,它就是起到了治愈的这样一个效果,相比于原来三个月到一年之内肿瘤就复发,那么我们对于这一部分的肿瘤患者,其实对它生存期的延长是有一个巨大的期待的。而且我相信大家听到现在已经知道,这个肿瘤疫苗它不是针对健康人的预防肿瘤的一个疫苗,而是针对肿瘤患者,但是它是一个肿瘤的一个肿瘤,我们识别这个肿瘤患者之后还是有很大的几率后面去可以给他治愈的利用这个肿瘤疫苗没错他只不过是用了疫苗的一个机理更准确的说是用肿瘤疫苗来唤醒激活我们自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞所以说这是他被称之为肿瘤疫苗的一个原因所在对然后刚才尹尔博博士你也提到说就包括像爱博生物其实除了在用这种个性化的肿瘤疫苗的这个技术路线以外还有一些像您刚刚说的是这一系列疗法那其实确实在肿瘤疫苗的研发领域里边Moderna的这一款药物它采取的是一个个性化的新抗菌的一个路线但在这个之外其实还有很多其他的产品然后其他的公司包括艾伯生物都在做肿瘤疫苗的研发也想请您帮我们盘点一下就是现在Moderna是第一个病床三期有一个比较积极的结果那其他的一些公司在临床进展比较靠后比较接近上市的这样的一些产品管线中哪些公司在布局国内国外的他们又是采用一些什么样的技术路线想要治疗一些什么样的种类型的首先肿瘤疫苗的概念不是一个新概念而肿瘤疫苗包括的技术路线也不只是mRNA这一条技术路线它包含了核酸比如说是DNA RNA它包含了多态像最早在美国有一些公司我就不提名字了有些公司已经不复存在了然后还有用细胞疗法比如说是病毒载体或者是DC这样疗法这几大类是整个肿瘤疫苗的技术路线然后它的机理可以是固定抗原的就是off the shelf它的优势是比较快捷马上就可以用急插急用它主要针对的是一些driver mutation驱动性的突变基因像ECFR 像Keras但是它的挑战就是首先不是所有的肿瘤病人都一定有非常明确的Driver mutation,就是突变基因。其次的话是,这些突变基因在人体内已经存在很久,它是慢慢发展来的,机体可能对它有了一定的耐受,但是这样的话,
[40:00] 就需要看到底是疫苗的力量更强还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强这两条技术路线个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗都是有很多的公司在做我们还统计了一下大概一半一半吧技术路线的话是各有优势如果是off the shelf产品就可以做的话很简单更快 更便捷 成本更低如果是这些都没有的话那么个性化肿瘤疫苗带来的优势肯定是它的免疫耐受是比较低的其次的话它是一个individual的疗法使得每个病人针对于自身的肿瘤都有了一个更好的治疗的方案但是它带来的挑战就是周期长成本要高这也是为什么爱博生物在这些年我们不断地通过自动化要开发的产品除了在科学上它是行得通的就是scientifically sound其次的话它对于中国这套病人群体还必须是affordable让病人可以承担得起这样一个个性化疗法的费用这样的话我们认为才是一款真正的好产品我们认为我们的产品在价格上是会非常有竞争力的可以让老百姓都负担得起那除了某章杆之外还有哪些国外啊包括就是国内的这个公司它现在是在种旧疫苗上有比较广泛的布局然后那如果是从技术路线来说的话可以看到比如说明确的不同的派系吗还是其实大家都是在两条腿走路这样子很显然BioNTech也是在这方面有布局它的路线包括它的给要的机理都和Moderna不一样目前来讲的话我们觉得Moderna的成功代表了这条技术路线的成功但是不代表其他路线不可以走得通所以说整个的行业还是在一个摸索的阶段我觉得国内有很多公司国外也有很多公司在做这样一方面的事情大家前赴后继就是因为我们都看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力以及它对于现有的所有的疗法都可以是一个很好的补充而不是一个竞争者的角度因为其实现在中国的生物科技技术公司的原发创新和技术能力其实都是有目共睹在全球也是越来越卓著的一个地位然后我们也可以看到领先的这个跨国药企也是来中国疯狂扫货然后去获得这些中国的BioTech企业他们的产品在全球的这些研发权益在这个里面肿瘤疫苗算是其中一个在中国BioTech的研发生态里边他的这个能力和比如说美国相比您现在怎么看待两边的编发能力的比较呢中国是比较齐头并进还是说其实可能还是在技术水平上有一定的差距在进度上肯定是有差距因为毕竟临床研发上人家已经是三期有一个非常好的readout了但是在理解认知上面我觉得大家的差距并没有想象中的那么大尤其是现在随着AI技术的发展随着大家对于算法的提升我觉得甚至是不排除有一定的后发优势同时国内的临床的推广或者临床资源也比较丰富只要大家坚定了相信选择这条路线的话那么应该很快就会有一些positive的结果可以在近几年内和大家分享但是另外一点的话就是个性化种疫苗它不是一个产品它是整个一套算法和工艺所以说国外大药企在扫货也好或者是来中国并购项目也好的话它不是简简单单的要拿走一个产品他要整个要把你的算法公益都要进行当地化的部署才能真正去开发个性化种疫苗因为你很难想象在中国或者在其他地方生产出的个性化种疫苗要运到欧洲美国去给那边的病人使用那么这样的话路程整个的运输的时间它的成本都会巨大的提升所以说个性化种疫苗它包含的所有的这些都需要进行的一个本地化的部署尤其是在生产的环境听起来像您提到这里边的算法包括这一些工艺技术尤其是算法其实它里面是有非常多的独有的知识产权也好其实我觉得就越来越像这个AI因为我们现在看到中美之间的AI之争其实美国也是对中国有很多限制两边在保护自己的AI知识产权上其实都有很大的动力那您觉得尤其对于比如说像肿瘤疫苗这样它AI元素很重那这个是不是将来也会可能在地缘政治的这个冲突下这会不会也是成为一个比较敏感的领域呢首先他用到的算力远远没有我们想象中那么高其次的话就是各个国家都对于自己的人类资源有着很好的保护简单来说就是人类遗传资源不出境出境需要审批所以说只要在本地化进行了部署人类的遗传资源测续的资源不出境的话那么我觉得没有什么真正大的风险Moderna如果是在2015 16年可以做的事情远远way before我们说的所谓的AI时代您可以想象它对于算法算力的要求是没有那种
[45:00] Call. It's not a very high-end experience. Yes. I can understand. You mentioned that the vaccine is a safe and safe. I want to understand a little bit about the understanding of the vaccine. Because we know that CAR-T is still a big threat to the threat of a threat. And also, it is also necessary to monitor and control the care of the patient. That's why the vaccine is what we're seeing? If the vaccine is a patient, it needs to be a hospital? That's the best thing to do. MRNA, other variants of the vaccine? Let's talk about the mRNA vaccine. It has a no-one effect? It is according to the report of the vaccine. 无非就是发热 恶心 呕吐 乏力 注射部位 肿胀这些头痛 但是相对于传统的化疗药物和肿瘤的其他药物相比的话 肿瘤疫苗或者mRNA疫苗的不良反应简直是可以忽略不及了 比如说个性化的新抗原疗法 它是相当于把这个新抗原编码的这个mRNA注射到这个人的体内吗 那它不会引起免疫系统的过激反应吗 比如说Carty的话它可能会有一些 免疫系统的过激反应,然后会导致比较严重的不良反应? CAR-T的不良反应主要是因为T细胞的快速激活,我们简称是Sat-Can-Release Syndrome,就是CRS,所以说它的基礼是不一样的,MRNA的肿瘤疫苗毕竟它是有一个先缓慢注射到体内,然后缓慢表达抗原。 其放的时代吧不是说只有某一条技术路线能成功对想请您介绍一下爱国生物现在在肿瘤疫苗方面是一个大概什么样的布局然后什么样的一个思路在做肿瘤疫苗的开发呢 We basically use a special drug drug. We call TSA, tumor-specific antigen. And then tumor-associated antigen. It's a different type of antigen. It's a driver mutation. EGFR Keras Tumor-associated antigen的话 就是这些抗原是和肿瘤密切相关的 像NY ESO这一些 像TP53这一些 个性化的肿瘤疫苗 那就完全是新党的 antigen了 它是每个病人都不一样的 是一段很短的态段 然后把不同的态段传接在一起 So these three steps we've been trying to try to do some research. I'll just understand what you said. You said that the type of disease is specific, and the associated is specific. What is the difference between the individual? Is it driver mutation? Is it a movement of the mutation? It's a movement of the disease. I'll just understand that the type of disease is because of the disease, the disease is because of the disease, or the disease, or the disease. Teras' is also related to the same. 但是有更多的肿瘤 其实它是没有非常非常明确的 Driver mutation 因果关系 因果和关联 对的 只不过是在很多很多的肿瘤患者里面 We can see this disease in the form of the gene. So we call it tumor-associated antigen. If there are enough people who can express this disease, then we can do this disease in the form of the gene. So we can see this disease in the form of the gene. It is related to the relationship between each other. It is related to each other. It is related to each other. The relationship between each other is related to each other. The relationship between each other is related to each other. The relationship between each other is related to each other. The relationship between each other is related to each other. There are two-binds, so we can do two-binds, like EGFR, like KRAS. If there's no, we can do two-binds. If we do a different kind of immune system, we can do it in the four-binds. Now, we can do it in the four-binds. And we can do it in the entire production of the patient's production. So we think that the future of the human-like gene is a good thing.
[50:00] 一种通用性的疗法因为他几乎是可以不去看病人的肿瘤类型,不去看病人的原因。所有的肿瘤所有的病人我们用各性化肿磁秒可能都会起到一定的疗效那您说这个成本控制在病人可以接受的范围这个大概是一个什么样的定价水平呢嗯这个不是很方便完全透露但是可以想象Carty的话如果是几十万一针大家对于Carty的疗效百万一针很认可的但是就是因为它价格的高昂使得很多老百姓是承担不起医保也负担不起那使得它的受众群体就大为受限而且Carty公司在国内也面临着一个非常非常困难盈利的情况那么从我们的角度来讲的话如果做这样一款产品必须要把它做成是大家可以经济上承受的,所以说我们针对这方面做了非常非常多的研究,为什么要在这个阶段做这方面的研究,是因为你的算法,你的生产工艺流程一旦进入了临床你就不能再变了那么说未来五到七年的临床时间内你整个算法和公益是不能有任何的更改的所以说必须要在进临床之前把这套算法和工艺确定下来而且我们必然是有信心它在未来既可以做到有效性同时要兼顾经济上的可及性是不是稍微可以帮我们拆解一下就是在不透露太多敏感信息的情况下在做个性化的肿瘤疫苗中哪一些环节的成本是特别高的然后如果您用一个自动化的一个方式和您的优化的一个设计可以在什么样的方面实现大概什么水平的结降呢这里面的话其实要有很多像我刚才讲一次性的耗材因为要避免交叉的污染这一部分的成本其实是比较昂贵的如果我们用一个100%来看比如说Moderna他现在去做个性化肿瘤疫苗的总体成本的话他大概分布会在什么地方然后您觉得什么样的环节可能是有一个结架的首先每一个公司的CMC它的工艺都是保密的但是美国的医保系统它可以复杂到一起添加药基因治疗的产品可以卖到百万美元一帧而中国的话我们自己估算了一下大概最多一个几十万的费用不是成本啊是老百姓可以接受的而这样的一个费用我们认为是一个lifetime的cost所以说你把它往回推的话那么我们认为我要把成本控制在怎么样一个范围内才能真正的实现既能负担得起公司又可以实现盈利的水平就是一个profitable其实有的时候做大容易反而难从大哥大到现在的iPhone你要把很多的零部件放在一个很小的设备内它其实面临的挑战是最大的而我们的话目前就是可以把整个的生产流程做成一个缩小化的全自动的设备端到端从MR的制备到最后制剂的生产你按到一个开始键过几个小时之后整个的MR疫苗就可以生产出来而这样每一次开机它生产的MR疫苗Lifetime所需要的整个生存期肿瘤疫苗的量所以说我们觉得目前它的产能它的成本是一个可控而且是一个可持续的一个状态相当于说可能一针下去一次就可以解决这个问题后面也不会再复发这个是我们的一个愿景一次可以解决一次的问题还是需要多次的它和PD-1是一样每三周一针对对对就一个疗程吧就是整个一个疗程下来我记得那个Moderna谢谢大家基本上差不多了因为回头的话我们对不同的肿瘤不同的情况也许疗程也会有长短不一样但好处就是还是回到那句话病人的依从性是比较好的因为它真的是比较安全不至于说是生活的质量受到巨大的影响是那再说回来这个成本啊比如说您刚刚提到有取样测序然后后面要做DNA的这个模板然后再要生产出MRNA再要做QC治检就这个环节中可能大概它的成本分布比如说百分之多少就是大头可能在什么地方然后如果您说有一些自动化啊或者工艺上的优化它可能是在什么样的环节造成一些充满上的结降刚才其实我稍微讲一下大头还是在一次性的这种耗材上面就全流程中的一次性耗材对 全流程因为这个部分你如果想要避免交叉污染的话必须用一次性的这部分的耗材我们认为未来也是有巨大的空间它的成本会进一步的下降的因为随着需求的上升耗材生产规模的提升每一单的成本可能就会大幅的下降你如果说哪一步成本是最高的我们现在看起来可能它是分寸的各个部分而这套自动化的设备的话它不只是说从X4的使用上做到了一个优化它同时对于整个系统的实力
[55:00] 体积的控制整个系统中废弃液它的一个控制降到了最低如果没有人工参与那你把人的这部分成本也节省了下来嗯 节省人这个很好理解您说死体机然后废气液这个是指的在什么环境中会有的吗如果是你需要用人来接它流出来的液体的时候你就要考虑到我接多少是不是最开始这些你不要接最后面那一段你不要接这就每一步都会有损失可是如果我们把它设计成自动化控制的话你可以精准地控制所以说每一步的死体机把它降到最低那么你整个生产过程中或者是它的real material它的这部分的使用就可以降到最低了每一个环节都需要去考虑最后才能出来一个总体成本上有一个大幅的下降明白就相当于其实是在每一个步骤都要抠细节都要把节奖给做出来那确实是要在整个路线上都要用这是因为也是得益于我们在早些年的一些积累像公司建立了一套大规模的MRA生产自动化的平台以及包括了QC但这个的话是整个一间房间所以说做大容易做小男你要把那么多的仪器现在要重新把它做成小的设备把它放到一个几乎是可以portable的这样一套device里面去的话你可以想象它的engineering的挑战是比较大的那您公司在做这个自动化的里面是怎么样可以实现这个工程上的优化就是您是有一些什么样的团队他去实现这种肯定还是原来做技术开发的这个团队做过它的放大现在的话是同样的思路你要反向思维把它怎么样子做到最小化然后我们再和外部的一些partner来合作指导他们按照我们的思路设计帮助我们把仪器做出来然后我们不断的测试验证这个过程其实是需要一点时间的但是它的好处是未来可以实现标准化这样整个一套的生产不再依赖于人完全是机器程序来完成所以说它可以做到可复制性如果是临床实验一期二期的话十几个几十个病人你很容易控制三期临床实验上千个病人最后商业化的上我们是百万剂的病人的时候只能靠一台一台不同的仪器来控制它公益的可重复性这里面是不是也需要一些跨界的人才参与就不是常规的生物医药领域的人才我们公司的话从新抗原的设计的角度从算法的优化的角度这方面本身就需要一些interdisciplinary的人才邀请了Moderna当年负责新抗原算法设计的总裁Eam担任公司的首席AI就是Chief AI Officer然后我们搭建了自己的整个Computational Science的团队整个团队里面我们还加入了做Automation的人员这一部分的团队是一个非常非常unique非传统的BioTech的这样一个部门而公司在成长的过程中这个部门始终是在扩招的过程中因为我们越来越意识到从计算科学从AI制药的角度核酸药物是最有可能被AI驱动的这样一个产品因为它的底层就是AUCG这四个字母它从某种意义上就是一个计算科学驱动的学科这也是我们不断地在发展公司内部的计算科学competitional biology这样一个部门的原因而这里面加入了确实很多interdisciplinary的人才科技的人才您觉得自动化和AI就是整个全流程自动化这样的一个流化方向吧是不是一个行业趋势吗其他的做主流疫苗公司包括ModernaBalintech然后还有其他一些国内公司大家都是在往这个方向去努力的吗国外的话Moderna肯定是这样子的Biontech的话目前我们了解的不是特别多但我们猜测应该是包括它的一些并购大家都是通过收购AI的公司或者算法的公司而爱博生物的话这边是主要采取了自主搭建的模式从我们的角度来讲AI离开自动化就是空谈因为AI需要的是大量的数据训练没有自动化的话是不可能去训练出一个好的AI模型来的所以说这是公司内部在同时一手抓着自动化另一方面用自动化的数据来驱动AI的发展的一个原因所在那我们再具体聊一聊AI在肿瘤疫苗的整个研发和制造过程中它现在是在什么样的一些环节有应用的从最开始的抗原序列的预测到最后MR序列的优化甚至未来像在艾波生物的内部在脂质分子的研发就是递送系统的开发上面几乎它是贯穿整个核酸药的生产研发的过程中尤其在更新化肿瘤疫苗应该是把它开发到了极致或者它的应用发展到了极致每一个病人的新抗原的序列是算出来的固定抗原的话像这种Driver mutation 这是长期的Disease biology来积累下来的我们发现的对吧
[60:00] 需要什么变化就是在那摆着而个性化准备秒每一个人都是算出来的而算得好坏算得准确与否我觉得对你未来的临床实验的结果是病人最后整个的生存期的延长会有一个举着轻重的作用对 然后之前你也提到说这个AI其实像Moderno它的做这些序列的设计其实也是从很多年前就开始了您觉得最近的这一波包括现在可能Anseropica这样公司它也很快就要上市了AI其实是在突飞猛进地在往前发展您觉得最新的这一些AI的技术已经有应用在肿瘤疫苗的研发过程中吗它是一个大概什么样的AI的阶段和现在的硅谷的AI的发展势头是什么样的关系互联网已经成为今天整个社会发展的一个foundation在前面一二十年那么未来的话AI就是这样一个趋势可是AI的价值的实现是需要一个出口的前面的话我们可以看到有很多的工具但是在药物的研发上我们觉得AI可以实现的价值应该是非常非常大的而在这一部分里面还是回到整个的药物的种类比如小分子蛋白核酸药那么核酸药是最有可能被AI所驱动的因为它是一个完全计算性的药品的设计而不涉及太复杂的三维的结构它有四个字母所以说计算也不需要太就是一个四进制的算法不像蛋白一样20个氨基酸还有三维的结构它的算法相对会复杂一些会用到现在这些最新的大模型需要很大的算力这样的应用吗我们曾经考虑过要计算整个L1P的排队组合因为公司的投资人很多像国内的一些知名的做AI或者TMT领域的投资人也有国际上像软银这样的投资人所以说大家对我们这方面的应用其实都是保持了一个特别积极紧密交流的这样一个态度算整个单个mRNA分子单个脂质分子是可行的我们能不能把一个复杂的脂质纳米颗粒就雷佩南多particle算出来大家后来考虑一下这个用到的算力将是目前很难很难实现的一件事情可是未来的话真的这一部分是有可能实现那么它对于整个核酸药物的发展将是一个又一次极大的促进目前的话看起来还有挑战但是科技的发展从来都是把不可能变成可能对区分一下您刚刚说的新抗原的序列这个地方因为它只有四个减机所以它的预测可能相对不需要那么高的算力听起来好像也不是一个需要非常复杂的一套AI的算法但是您刚刚说这个纸质的纳米颗粒这个其实相当于是递送这个MRNA进到患者体内的这样的一个包裹的一个环境为什么我们需要对这个LMP做优化需要用到这么强大的算力呢LMP里面最主要的是一个可电离的杨利兹指质这个指质分子相当于一个小分子它用到算力是有限的可是整个LMP的话涉及到不同的指质分子和MRA一套自主装的系统目前的话大家还是用传统的体内体外筛选的方式来选择更好的递送系统显然它的时间成本就会很高因为它需要去做实验如果未来能通过电脑模拟MRA和指质分子的反应的释放可以模拟出整个LMP低送的效率的话那么它会极大极大的加速整个低送领域的发展现在的话如果是一个mRNA可以表达100分蛋白分子随着低送系统的提升一个mRNA如果我们可以通过低送系统通过mRNA虚拟的话可以表达1万个蛋白质分子的话就是它的低送效率再提高100倍那么未来有很多的蛋白分子或者蛋白药物都可以通过mRNA这种形式可以得到一个更快速的研发您说的低送的效率包括就是去优化这个LNP它的这个壳比如说现在在做这个肿瘤疫苗它是用的是一个现货的LNP还是说针对每一个个性化的MRNA还要去为它设计不同的LNP那如果要是把它计算更好的这个LNP它是在什么样的环节上有一个优化呢所以说是个性化肿瘤疫苗但是我们也不希望里面有太多太多个性化的部件和产品因为这样的话它就面临着更大的复杂性和不可控性个性化肿瘤疫苗它的个性化的部分新抗原的预测以及基于新抗原的序列我们生产出来的MRNA序列它的递送系统是固定的而这样的话你的一套递送系统面对这么多复杂的不同的MRNA的序列它的长度必然你要对这套的系统进行的一个非常扎实的开发使得它能兼容未来的话如果这部分有进一步的提升那么我们可能把肿瘤疫苗或者新抗疫肿瘤疫苗的剂量进一步的降低那么它的成本也会进一步的下降可能给大家带来的不良反应也会得到进一步的控制所以说目前的不良反应是完全在一个可接触的范围内了解这样很清楚既然说到AI其实有很多硅谷大佬都会说随着XGPT大模型的发展那像25年的时候 Stargate 这个项目加古文的创始人他觉得将来有了个性化的中流疫苗
[65:00] 就可以在AI的帮助下很快地设计出来整个这个疫苗制造呢48小时就可以完成包括前两天马斯克针对莫德纳的临床三系的突破他也说以后疫苗它就变成了一个软件问题变成了一个software problem您怎么看硅谷的这一些技术的先驱者他们对于AI在种族疫苗在生物医学中的这个应用您觉得他们会很乐观吗还是您怎么看待他们的这个判断他们说的没有错在技术层次上它就是一个软件的问题在另一个方面的话像我说是一个engineering的挑战这些都可以不断的解决但是还面临着一个就是现有一套监管体系毕竟是药品所以说我们对它的监管还是要有一定的要求它的生产放行这个时间相对来说在两周之内目前来讲还没有一个特别好的办法可以把这部分时间进一步的缩短所以说从他们讲的计算的挑战和算力的要求包括算法设计这些部分确实可以在很短的时间内完成因为它就是一个软件和工程学的问题对您提到监管挑战那是不是也可以展开讲一讲就是现在对于一个个性化的肿瘤疫苗来说监管上可能有什么样的一些区别然后会导致在监管上产生一些挑战目前来讲的话就是从进入到一期开始你的算法工艺就不能再变可是从生物技术的角度而言一期和二期临床实验往往还是给你提供进一步改进的空间你从临床上获得数据包括回头来优化算法所以说在三期临床之前你最好是能把所有的可提升的空间再进一步应用但个性化肿力疫苗目前来讲监管是已经对个性化肿力疫苗有了很大的突破但是有一些生产工艺流程上的这些要求还是不能变的就是工艺不能再允许更改因为这会影响到你产品的一个安全性有效性在临床一期二期验证过的安全性有效性在三期内你不能重新再进行一些变更所以说药品有药品自身的一套管理方法从软件从AI从数据算法上它又有不断迭代的需求而这两方面的话目前我觉得是未来可能我们会需要去跟监管不断讨论不断研究的一个方向对以及我想这个里边尤其是个性化的种族疫苗它相当于是要为每一个患者去设计针对他的重瘤的突变的新抗原的疗法它是在什么层面上去监管它肯定也没有办法一个人一个人的去监管上怎么去确保这一套算法设计出来新抗原的这个序列这套MRA它其实在每个人身上都是可以适用的会不会这里面其实有一些人是更适用有一些人反而是没有那么有效的就跟现在的药品一样所有的药品也不是对每个人的疗下都一样第一监管也保证你这个产品它的安全性所以说它审批的其实不是一个产品它审批的是一套平台技术而Moderno恰好就是在新冠期间它证明了它平台技术的一个安全性而在临床1727又证明了它在这个给药剂量下整个平台技术的一个可靠性所以说最后有效性的话是在三期临床实验中就获得了首先要看你一个公益的可重复性以及你的安全性监管上现在还有很多挑战但是我看到就是也有报道说Moderno他们其实是希望2027年药物就可以上市的那您觉得它这个上市时间点是一个比较现实的时间点吗就是从一个监管的角度来说的话现在是有一个三期的积极的结果吗那他们可能会在今年晚一点的这个大会上公布他们具体的这个临床数据那到上市的时间就是监管的Vedness它的这个监管的流程都很清晰你觉得27年后我们是可以期待到第一款个性化的种旧疫苗吗我们肯定是很期待这样一款产品能尽早地上市我们也相信从公司患者群体以及监管的角度都有动力去做这样一件事情那从现在您也现在也在做这个研发嘛那可能也会跟国内的一些监管会不会有些交流就是在上市的上面可能在哪些环节会比较有挑战应该大的挑战是不会有了因为大家都对于平台技术的一个认可所以说也知道批这样一款产品不是在批一款产品而是在基于平台技术的基础上去看待这样一款产品的研发所以我们目前不认为在国内外在监管上还有真正的一些障碍没有跨过去的然后我们再来回顾一下从COVID疫苗到我们现在肿瘤疫苗的演化吧其实应该是说整个肿瘤疫苗有十多年很漫长的研发的进程但是呢在20年前后有这个COVID疫情MRNA的这个出现和当时对于MRNA疫苗的投资其实可能是加速了整个MRNA疫苗领域的一个进展也想请问一下您呢从一个内行角度来说COVID这一个MRNA疫苗的这个研发对于肿瘤疫苗的研发它中间会有什么样的产业上或者整个这个行业是有什么助力吗它对整个平台
[70:00] 技术我觉得是有一个巨大的推动的整个生产工艺生产流程哪些地方我们可以进一步提升产品的质量就比如说是进一步提升产品的纯度降低它的杂质用这样一个在工艺上提升的产品再去开发肿瘤疫苗或者应用到肿瘤疫苗的产品上对于整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个局导的提升相当于说借着COVID疫苗的生产相当于做了一次练兵可以这么说加速了一个技术的成熟还有一个点就是因为您之前也说为什么先选了黑色素瘤这个试证证呢是因为可能它可以比较快地去验证肿瘤疫苗是不是可以有一个比较好的结果那为什么这个肿瘤疫苗整个的研发我们看是到了积极的一个结果读出为什么需要这么多年的时间这个肿瘤疫苗的研发才可以有一个突破但是相比于mRNA疫苗COVID期间这个疫苗它其实就是很快的制造出来为什么肿瘤疫苗会这么的艰难呢肿瘤首先它要复杂得多它不是一个病毒所以说针对一个病毒而且新冠疫苗的话它的成功也是基于人类以前对于RSV疫苗抗原的识别的一个突破就是我们找到这个PRE-F的叫抗原序列所以说可以使得针对于新冠疫苗它的抗原的认定以及新冠疫苗的开发可以迅速的推进而肿瘤的话它从来都是多病因的再有的话就是新冠疫苗的临床实验相对来说当时在大流行期间发病比较高病例比较容易捕捉那么它入组也会快而肿瘤的话是需要肿瘤患者的这里面的话入组了一千多人因为有入组的标准和条件可能筛选的病人要远远高过一千你就可以想象一个是给健康人一个是给病人健康人的群体是远远远远超过病人群体同时病人的话还要经过大规模的筛查是否适合入组的条件所以说肿瘤产品或者治疗性产品它的时间就是比预防性的产品要长一些这也是为什么Moderna在新冠疫苗之后最先上市的两款产品是RSV和流感而不是肿瘤疫苗而目前来讲我们肿瘤疫苗的开发现在也只是到了一个有非常积极的信号readout的阶段还没有正式获皮上市离正式获皮上市其实还是有一段路要走的那后面如果这个疫苗可以大规模的生产那现在看来的话您觉得主要的瓶颈会在什么样的地方在这个产业化上都还是要拿出令人信服的数据吧至于工业化我觉得在现在的一个技术发展的前提下应该都不是一个特别大的挑战工程化问题都是可以被解决的没错重要还是需要看到良小对 技术但是呢这个疗效的话其实它是包含了从一开始算法到最后你生产工艺然后以及临床的策略所以把这些方方面都包围起来最后一个总体的结果那我们展望一下您觉得未来的五到十年中长期的一个时间你觉得肿瘤疫苗领域会发生什么样的变化我们可以期待一些什么样的结果呢我觉得这款疫苗上市获批之后它会整个改变肿瘤病人治疗的现状很多临床医生相信对于PD-1D表达的病人也可能从PD-1的产品中获益如果这款肿瘤疫苗获批那么我相信会有更多的医生认为即使是在没有获批的适应症里面这些病人也有可能从个性化肿瘤疫苗这款产品中获得一个极大的生存上面的会议现在这一款疫苗它是针对黑色素流吗那如果我们把这个时间拘要到未来的五到十年您觉得是会我们是可以期待比如越来越多的流种它会有这种疫苗的获批如果是再落实到具体的一个层面的话你觉得五到十年可能会发生什么5到10年PD-1获皮的适应症我觉得MR肿瘤疫苗都会如续获皮那还是一个非常广阔的一个肿瘤的病途的是的好的那刚才我们的整个讨论中您觉得还有哪一些可能我们还没有附带到但是您觉得也对于这个肿瘤疫苗的领域非常重要的点吗问的已经非常详细了我们讨论了从机制、工艺、监管的挑战以及未来的预期这也是我在莫德纳的这样一个三期临床结果公布之后的话可能做的最深入的一次参讨吧太好了好的那我们今天的这个访谈就到这里非常感谢英国博士的时间好的好的也谢谢谢谢你谢谢大家以上就是我与英国博士关于mRNA肿瘤疫苗的对话Noderna这次三期读出为个性化心抗原mRNA联合免疫检查点抑制剂这条路线提供了迄今最强的临床验证。但这场竞争才刚刚开始,BioNTech同样在推进个体化心抗原疗法。在一线癌这个最难啃的癌种上,早期研究已经观察到持续数年的免疫应答。
[75:00] 但真正的疗效还需要三期临床试验验证。与此同时,现货型路线也在同步推进Elysio针对共享Keras突变开发疫苗但最新冥床二期研究在总体人均中并没有达到无病生存期主要终点,只在部分亚组中看到积极信号。事实上,Moderna和BioNTech都同时布局了个性化和现货型的肿油疫苗产品,国内包括爱博生物、云顶新药等公司也在同步压住这两种不同方向。不过,资本市场的热情往往跑在完整数据前面。到我们录制这期节目为止,Moderna公布的还只是临床三期试验的初步关键结果。试验达到了主要终点,但具体的HR风险比以及不同患者亚组的结果都还没有披露。这些数据将进一步告诉我们疗效到底有多显著,以及会议在不同患者中是否一致,要等之后的学术会议中进一步披露。而在公布结果暴涨之后的几个交易日里,Moderna的股价也已经回吐了部分涨幅,市场同样在等待完整数据。到真正获批并进入临床使用,中间仍然要经过完整数据披露和监管审评。对于这些不确定性,身处这个赛道的英博博士在节目里也提醒我们保持审慎。肿瘤疫苗值得期待,但它的答案还需要时间。以上就是我们这期节目的全部内容了,大家也可以在B站与YouTube上观看这一期的视频播客。感谢大家的收听
